¿Meclizina / meclozina para la acondroplasia ?

Traducción: Google Translator, con revisión del autor.

Remedios antiguos, nuevos trucos

En septiembre de este año, revisamos en este otro artículo, el trabajo de Matsushita y sus colegas sobre el posible uso de la meclizina en la acondroplasia, presentado durante la última edición del Congreso de la International Skeletal Displasias Society (ISDS), en Bolonia, Italia.(1) Ahora, el trabajo completo acaba de ser publicado en la revista PLoS ONE.(2)

En el contexto de la estrategia lanzada recientemente para buscar el reposicionamiento de fármacos más antiguos, que tiene sido explorada por diversas instituciones académicas y la industria (ver este artículo), el grupo de Matsushita identificó la meclizina en una lista de más de mil medicamentos aprobados por la FDA como presentando uso potencial para la acondroplasia.(2)

En resumen, la meclizina / meclozina es un viejo medicamento que se vende sin prescripción, comúnmente utilizada para tratar la nausea del movimiento. Ella está en el mercado desde hace más de 50 años y por lo tanto tiene un perfil de seguridad conocido. Los autores concluyeron que la meclizina tiene el potencial de ser utilizado en la acondroplasia. Así que echemos un vistazo a este trabajo.
 
La meclizina reduce los efectos de la señalización del FGFR3
 
Como se observa en el resumen presentado en el Congreso de ISDS, los autores demostraron en sus experimentos que la meclizina atenúa los efectos de la señalización del receptor de factor crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3), mejorando de esta manera el crecimiento del hueso. Los expertos evaluaron los efectos de la meclizina en tres tipos de células diferentes y en explantes de hueso de rata. No se realizaran pruebas en animales vivos.

Todas las pruebas muestran que la meclizina reduce la actividad de la cascada de enzimas de señalización más relevante asociada con el FGFR3 en los condrocitos: la proteína quinasa activada por mitógeno (mitogen-activated protein kinase; MAPK) (fig.1*), que es considerada un factor clave para la detención del crecimiento óseo visto en la acondroplasia. 

Por otra parte, también trataron de identificar como la meclizina estaría actuando en la cascada de MAPK y mostraron que el efecto inhibidor se produce en el nivel de la enzima ERK (Figura 1), aunque no han sido capaces de explicar el mecanismo exacto de su acción.
Figura 1. La cascada FGFR3 -MAPK y el sitio potencial de acción de la meclizina / meclozina

Matsushita M. et al. (2013) . PLoS ONE 8 (12): e81569. doi:10.1371/journal.pone.0081569.         Reproducido aquí sólo para fines ilustrativos.

La figura anterior muestra también el sitio de acción de otras moléculas mencionadas en el texto, tales como inhibidores de la tirosina quinasa NF449 (3) y A31 (4) y el péptido P3 (5), compuestos que también ya se han mencionado o discutido aquí en el blog, así como el modo de acción del péptido natriurético tipo C (CNP).

Huesos expuestos a la meclizina y a el CNP crecen más que los no expuestos

Matsushita et al. demostraron que los huesos expuestos a la meclizina y a el CNP aumentaron más que los controles correspondientes no expuestos (figura 2). Mire las imágenes que muestran el efecto de uno de los ligandos del FGFR3, FGF2, y los efectos positivos de la CNP y meclizina sobre el crecimiento óseo. Curiosamente, como también señalaron los autores, los huesos no expuestos al FGF2 también crecen más con la meclizina.

Cabe destacar que este estudio también proporciona más una prueba para el efecto positivo del CNP en el crecimiento de los huesos.

Figura 2.

La meclizina aumenta la longitud de la tibia embrionaria, con o sin tratamiento con FGF2 en explantes de hueso cultivados. Tibias no coradas del mismo animal fueron fotografiadas después de seis días de cultivo de explante. Las longitudes de los huesos se normalizaron en comparación a la tibia contralateral no tratada, y la media y la desviación estándar están indicadas. El FGF2 provoca la inhibición del crecimiento longitudinal del hueso. En la presencia de FGF2, CNP (0,2 mM) y meclizina (20μM) aumentarán significativamente la longitud de la tibia embrionaria. Incluso sin FGF2, meclizina (20 mM) facilitó el crecimiento de la tibia embrionaria, pero sin significación estadística (Student t test).

doi: 10.1371/journal.pone.0081569.g004.

¿Existe un futuro para la meclizina en la acondroplasia?

Los autores afirman que, dados los efectos observados con la meclizina en sus experimentos, este compuesto se puede usar solo o añadido al CNP para ayudar a rescatar el crecimiento de los huesos en la acondroplasia. Reconocen, tanto en su artículo como en el comunicado de prensa publicado para difundir su trabajo (2,6) que, antes de empezar a dar meclizina para los niños, se debe identificar primero el perfil de seguridad de este grupo de edad y que los efectos de la meclizina observados in vitro, también deben ser explorados en un modelo animal adecuado (in vivo) antes de llegar a la clínica. (6)

Estas observaciones son importantes porque hoy en día, al menos en los EE.UU., la meclizina está aprobada sólo para personas de 12 años de edad o mayores, ya que no hay suficiente información sobre su uso en niños pequeños. Desde que la meclizina tiene una serie de otros efectos en el cuerpo, una revisión completa de su seguridad en niños pequeños se justifica.

En su comunicado de prensa, los autores afirman que pondrán a prueba la meclizina en un modelo animal de la acondroplasia y una vez comprobada la acción del fármaco in vivo, tienen la intención de probarlo en niños con acondroplasia. (6)

Conclusión

Aunque prometedor, antes de empezar a pensar en la administración de la meclizina en niños con acondroplasia, más evaluaciones deben hacerse. No es raro que los compuestos con el potencial para convertirse en drogas, identificados en los experimentos in vitro, no logran hacerlo en modelos in vivo. Para la acondroplasia es esencial ver como esa terapia potencial funcionará in vivo, porque la placa de crecimiento del cartílago puede ser un obstáculo formidable a grandes moléculas.

Por otra parte, hay que recordar que ningún fármaco es libre de efectos secundarios, y debe demostrar que tiene un perfil de riesgo y de seguridad bien equilibrado, especialmente si se supone que debe ser proporcionado durante muchos años un cuerpo en desarrollo.

Como nota final, con el potencial de la disponibilidad de drogas de fácil acceso para el tratamiento de enfermedades poco frecuentes, tales como la acondroplasia, se abre una nueva perspectiva en el desarrollo de medicamentos para los pacientes y los gobiernos. Uno de los mayores desafíos actuales para tornar el tratamiento viable para pacientes con enfermedades raras es exactamente el alto costo a que los nuevos fármacos pueden llegar (revisado aquí).


* Aclaración: Las imágenes presentadas en este artículo provienen de la versión original por Matsushita et al, publicado en el sitio de la revista PLoS ONE, y son disponibles de forma gratuita por parte de sus editores. Ellos se reproducen aquí con el único propósito de ilustración y la fuente esté debidamente citada.

Referencias

1. Matsushita et al. Meclozine facilitates chondrocyte proliferation and differentiation by attenuating abnormally activated fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling in achondroplasia. Presented at the 11th International Skeletal Dysplasias Society Meeting, August 28-31, 2013, Bologna, Italy.

2. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS ONE 2013 8(12): e81569. doi:10.1371/journal.pone.0081569. Acesso livre.

3. Jonquoy A et al. A novel tyrosine kinase inhibitor restores chondrocyte differentiation and promotes bone growth in a gain-of-function Fgfr3 mouse model. Hum Mol Genet 2012;21(4):841-51. doi: 10.1093/hmg/ddr514. Acesso livre.

4. Krejci P et al. NF449 is a novel inhibitor of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling active in chondrocytes and multiple myeloma cells. J Biol Chem. 2010; 285(27): 20644-53. Acesso livre.

5. Jin M et al. A novel FGFR3-binding peptide inhibits FGFR3 signaling and reverses the lethal phenotype of mice mimicking human thanatophoric dysplasia. Hum Mol Genet 2012; 21(26): 5443-55.

6. Press Release. Nagoya University Graduate School of Medicine. 2013.12.05　Drug repositioning of an OTC drug for motion sickness, Meclozine, for short stature patients.

Meclizina / meclozina para a acondroplasia ?

Remédios antigos, novos truques

Em setembro deste ano, revisamos neste artigo anterior, o trabalho de Matsushita e colaboradores sobre o uso potencial da meclizina na acondroplasia, apresentado durante a última edição do congresso da International Skeletal Dysplasias Society (ISDS), realizado em Bolonha, Itália. (1) Agora, o trabalho completo acaba de ser publicado na revista PLoS ONE. (2)

No contexto da estratégia lançada recentemente de buscar o reposicionamento de drogas antigas que tem sido explorada por diversas instituições acadêmicas e indústrias (veja este artigo), o grupo de Matsushita identificou a meclizina de uma lista de mais de mil medicamentos aprovados pela FDA, como tendo uso potencial para a acondroplasia.(2)

Em resumo, a meclizina / meclozina é uma antiga medicação vendida sem receita, comumente usada para tratar enjoo de movimento. Ela está no mercado há mais de 50 anos e, por isso, tem um perfil de segurança bem conhecido. Os autores concluíram que a meclizina tem o potencial para ser usada na acondroplasia. Então, vamos olhar este trabalho.

A meclizina reduz os efeitos da sinalização do FGFR3

Como vimos no resumo apresentado no congresso da ISDS, os autores demonstraram em seus experimentos que a meclizina atenuou os efeitos da sinalização do receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3), melhorando assim o crescimento ósseo. Eles testaram os efeitos da meclizina em três diferentes tipos de células e também em explantes de osso de rato. Não foram feitos testes em animais vivos.

Todos os testes realizados mostraram que a meclizina reduziu a atividade da cascata enzimática mais relevante associada à sinalização do FGFR3 em condrócitos, a da proteíno-quinase ativada por mitógeno (mitogen-activated protein kinase, MAPK) (Figura 1*), a qual se pensa ser um fator chave causador da parada do crescimento ósseo vista na acondroplasia. Além disso, eles também tentaram identificar como a meclizina estaria atuando na cascata de MAPK e evidenciaram que o efeito inibitório ocorre ao nível da enzima ERK (Figura 1), embora eles não tenham conseguido explicar o exato mecanismo envolvido.


Figura 1. A cascata FGFR3-MAPK e o local potencial de ação da meclizina / meclozina

Matsushita M et al . (2013). PLoS ONE 8 (12): e81569. doi: 10.1371/journal.pone.0081569. Reproduzida aqui apenas para fins de ilustração.

A figura acima também mostra o local de atuação de outras moléculas citadas no texto, tais como os inibidores de tirosina-quinase NF449 (3) e A31 (4) e o peptídeo P3 (5), compostos que já foram também mencionados ou analisados aqui ​​no blog, bem como o modo de ação do peptídeo natriurético do tipo C (CNP).  

Ossos expostos à meclizina e ao CNP crescem mais do que os não expostos

Matsushita et al. demonstraram que os ossos expostos à meclizina e ao CNP cresceram mais do que os controles correspondentes, não expostos (Figura 2). Observe as imagens que mostram o efeito de um dos ligantes do FGFR3, o FGF2, e os efeitos positivos do CNP e da meclizina sobre o crescimento do osso. Curiosamente, como também observado pelos autores, até mesmo ossos não expostos ao FGF2 cresceram mais com a meclizina.

Notavelmente, este estudo também fornece ainda mais evidências para o efeito positivo do CNP no crescimento ósseo.

 Figura 2.
 

A meclizina aumenta o comprimento longitudinal da tíbia embrionária, com ou sem tratamento com FGF2 em cultura de explantes de osso. Tíbias não coradas do mesmo indivíduo foram fotografadas lado a lado após seis dias de cultura de explante. Os comprimentos longitudinais dos ossos foram normalizados ao da tíbia contralateral não tratada, e a média e o desvio padrão são indicados. O FGF2 provoca a inibição do crescimento ósseo longitudinal. Na presença de FGF2, o CNP (0,2 µM) e a meclizina (20µM) aumentaram significativamente o comprimento longitudinal da tíbia embrionária. Mesmo sem o FGF2, a meclizina (20 µM) facilitou o crescimento das tíbias embrionárias, mas sem significância estatística (teste t de Student) doi: 10.1371/journal.pone.0081569.g004

Existe um futuro para a meclizina na acondroplasia ?

Os autores afirmam que, dados os efeitos observados com a meclizina nas suas experiências, este composto pode ser utilizado sozinho ou em adição ao CNP para ajudar a resgatar o crescimento ósseo na acondroplasia. Eles reconhecem, tanto em seu artigo e também no comunicado à imprensa publicado para divulgar o seu trabalho (2,6) que, antes de se começar a dar meclizina para crianças, o seu perfil de segurança nessa faixa etária deve ser identificado em primeiro lugar, e que os efeitos da meclizina observados in vitro, devem ser explorados também em um modelo animal apropriado (in vivo) antes de chegar à clínica. (6)

Estas observações são importantes, pois atualmente, pelo menos nos EUA, a meclizina só é aprovada para pessoas com 12 anos de idade ou mais, já que não há informações suficientes sobre a sua utilização em crianças mais novas. Dado que a meclizina tem uma série de outros efeitos no organismo, uma avaliação completa sobre sua segurança em crianças mais jovens se justifica.

No comunicado à imprensa, os autores declaram que vão testar a meclizina em um modelo animal de acondroplasia e a seguir, uma vez comprovada a ação da droga in vivo, pretendem testá-la em crianças com acondroplasia. (6)

Concluindo
 
Apesar de promissora, antes de se pensar em começar a administrar a meclizina em crianças com acondroplasia, mais avaliações precisam ser feitas. Não é incomum que compostos com potencial para se tornarem medicamentos, identificados em experimentos in vitro, não consigam fazê-lo em modelos vivos. Para a acondroplasia, é fundamental ver como uma terapia potencial funcionará in vivo, porque a cartilagem da placa de crescimento pode ser uma barreira formidável para moléculas grandes. 

Além disso, devemos lembrar que nenhuma droga é isenta de efeitos colaterais, e elas devem mostrar que têm um perfil de risco e segurança bem equilibrado, especialmente se se supõe que será fornecida por muitos anos a um corpo em desenvolvimento.

Como nota final, a potencial disponibilização de medicamentos de fácil acesso para o tratamento de condições raras como a acondroplasia abre uma nova perspectiva para pacientes e governos sobre o desenvolvimento de medicações. Um dos maiores desafios atuais para viabilizar tratamento para portadores de condições raras é exatamente o altíssimo custo a que as novas drogas podem alcançar (revisto aqui).


* Esclarecimento: As figuras apresentadas neste artigo provêm do artigo original de Matsushita et al, publicado no site da revista PLoS ONE, e estão disponibilizadas gratuitamente pelos seus editores. Elas são reproduzidas aqui com o único propósito de ilustração e a fonte é devidamente citada.

Referências

1. Matsushita et al. Meclozine facilitates chondrocyte proliferation and differentiation by attenuating abnormally activated fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling in achondroplasia. Presented at the 11th International Skeletal Dysplasias Society Meeting, August 28-31, 2013, Bologna, Italy.

2. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS ONE 2013 8(12): e81569. doi:10.1371/journal.pone.0081569. Acesso livre.

3. Jonquoy A et al. A novel tyrosine kinase inhibitor restores chondrocyte differentiation and promotes bone growth in a gain-of-function Fgfr3 mouse model. Hum Mol Genet 2012;21(4):841-51. doi: 10.1093/hmg/ddr514. Acesso livre.

4. Krejci P et al. NF449 is a novel inhibitor of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling active in chondrocytes and multiple myeloma cells. J Biol Chem. 2010; 285(27): 20644-53. Acesso livre.

5. Jin M et al. A novel FGFR3-binding peptide inhibits FGFR3 signaling and reverses the lethal phenotype of mice mimicking human thanatophoric dysplasia. Hum Mol Genet 2012; 21(26): 5443-55.

6. Press Release. Nagoya University Graduate School of Medicine. 2013.12.05　Drug repositioning of an OTC drug for motion sickness, Meclozine, for short stature patients.