Tratando la acondroplasia con estatinas

Traducción: Google Translator, con revisión del Autor.

Introducción

Nature, una de las más renombradas revistas científicas del mundo, ha publicado un convincente estudio realizado por un grupo japonés, en el que estos investigadores exploran el uso de estatinas para el tratamiento de la acondroplasia.(1)

Las estatinas son un grupo de fármacos ampliamente utilizados para bajar los niveles de colesterol en la sangre, con el objetivo de reducir el riesgo de una persona de sufrir un ataque cardíaco o de tener otro ataque en el futuro. Sin embargo, se ha demostrado que las estatinas tienen varios otros potenciales efectos terapéuticos en un número de diferentes situaciones, desde la prevención de cicatrización excesiva en los procesos de curación a efectos positivos en modelos animales de enfermedades, tales como la demencia de Alzheimer.(2)

Otro aspecto de las estatinas es que han demostrado ejercer acciones anti-proliferativas en modelos celulares de cáncer, con algunos investigadores sugierindo que podrían ser incluidas como "complementos" en el tratamiento de enfermedades malignas.(3)

No obstante, la razón por la cual el grupo japonés ha elegido estatinas para testar en su modelo de receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) mutante/acondroplasia fue el hallazgo de que las estatinas se han mostrado mejorar la osteoartritis, con posible efectos positivos en condrocitos. (4)

Sin embargo, antes de tomar una mirada en este interesante trabajo de Yamashita y colaboradores, en respecto a los eventuales nuevos lectores, vamos a señalar algunos conceptos sobre el FGFR3 y su modo de acción, para que sea más fácil de entender el tema.

FGFR3 y la proliferación celular

Si usted ha leído otros artículos publicados en este blog probablemente sabe que el FGFR3 es un agente que generalmente promueve el crecimiento celular y la proliferación. La excepción relevante son exactamente los condrocitos que viven en la placa de crecimiento, en el que FGFR3 funciona como un freno natural del crecimiento. En la acondroplasia, el FGFR3 tiene su estructura alterada (mutada) y este cambio hace que sea más activo de lo normal, lo que aumenta la potencia del freno. El resultado es bien conocido: los huesos largos crecen significativamente menos de lo esperado y otras estructuras óseas se ven afectadas también. Es de destacar que, independientemente de la célula o tejido, el FGFR3 utiliza las mismas cascadas de señalización química para ejercer sus efectos. La diferencia no está en el modo de acción del FGFR3, pero en la célula en que está trabajando.

Podríamos pensar en una cascada química ou ruta de señalización como una cadena de dominó (Figura 1).

Figura 1. Empezando una reacción en cadena.

El dedo (un FGF) golpea el primer bloque (FGFR3) y en secuencia, se lleva por el segundo, que a su vez hace lo mismo con el tercero hasta el último de la fila. La Figura 2 representa las principales cascadas químicas dentro de la célula que responden a la activación del FGFR3. Las letras que aparecen en la figura son las siglas para varias proteínas reactivas (o enzimas) que interactúan entre sí para enviar la señal al núcleo de la célula. Estas cascadas químicas son increíbles en el sentido de que lo que está pasando es simplemente la transferencia de cargas eléctricas de una molécula a otra. ¿Cómo saben qué hacer con ellas es algo en que pensar (no tienen GPS, ¿verdad?). Puede encontrar más información sobre este tema en otros artículos del blog.

 Figura 2.  Las principales cascadas de señalización del FGFR3 (MAPK, PI3K-AKT y JAK-STAT).

Como se mencionó anteriormente, en todas las células, cuando el FGFR3 es activado (encendido, o cargado eléctricamente) dará lugar a las cascadas que se muestran en la Figura 2, que llevarán la carga eléctrica al núcleo celular, que a su vez responderá con otras reacciones químicas llevando a la multiplicación celular. La excepción es el condrocito que vive dentro de la placa de crecimiento del cartílago, en el que sucede lo contrario, cuando se activa el FGFR3, el núcleo responde deteniendo la maquinaria de proliferación.

Ahora, mira esta ilustrativa animación (14 min, en inglés) proporcionada por Cold Spring Harbor Laboratory, para ver cómo una cascada de señalización podría funcionar en el nivel molecular:

DNA Learning Center, Cold Spring Harbor Laboratory

FGFR3 ya ha sido reconocido como uno de los agentes de crecimiento utilizados por algunos tipos de cáncer para ayudar las células malignas a proliferar. Como se señaló anteriormente, estas células se aprovechan de las vías químicas activadas por el FGFR3, como la cascada de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK); Figura 2).(5)

El control de la señal

FGFR3 es sólo uno de los muchos estimuladores de crecimiento presentes en la superficie celular. Usted puede recordar de otro artículo aquí, el FGFR3 es como una antena en el techo de la célula, esperando las señales apropiadas realizadas por los FGF para transmitir el mensaje al núcleo: "crecer". Hay muchos otros factores desencadenantes de crecimiento y se puede imaginar lo que sucedería si todos ellos estaban trabajando sin parar. Las células y los tejidos crecerían indefinidamente causando un montón de problemas. Hablando groseramente, el cáncer es así, las células enfermas pierden sus sistemas de control, o los desactivan, y comienzan a proliferar en la voluntad.

Entonces, ¿cómo se obtiene el control del crecimiento de las células normales, evitando una célula a enloquecer?

De la misma manera que hay muchos inductores de crecimiento (pense en positivo), también hay inhibidores del crecimiento (el negativo), otras moléculas que el cuerpo produce para equilibrar los positivos. Cada célula se prepara para detener la actividad de una enzima activada, a través de algunos, digamos sistemas de conserje. Cuando el FGFR3 es activado, no sólo atrae a la proteína siguiente en la cascada química clásica (por ejemplo: MAPK), sino que también llama la atención de otras que existen para derribar su actividad. Estos sistemas de compensación se unen a la molécula activada y, o bien hacen que sea inactiva de nuevo mediante la dispersión de la carga eléctrica (reciclar) o simplemente llevan a la degradación de la misma.

Así, este parece ser el vínculo entre las estatinas y el FGFR3 visto en el apasionante trabajo de Yamashita et al.: parece que las estatinas probadas fueron capaces de conducir el sistema de limpieza de los condrocitos hacia el FGFR3 activado, provocando su degradación más rápida.

Bueno, ¿cómo podría ayudarnos en la acondroplasia? La mutación del FGFR3 que provoca la acondroplasia no sólo hace la enzima más activa, pero también hace que sea activa durante más tiempo. En el estudio de Yamashita et al., las estatinas fueron capaces de atenuar los efectos de la mutación llevando el FGFR3 a la degradación a través de uno de los sistemas de limpieza celulares llamado vía del proteasoma.

Las estatinas bajo los reflectores

El trabajo de Yamashita et al. tiene al menos un gran avance científico. En lugar de realizar sus principales pruebas sólo en células animales, que es más fácil, utilizaron células madre humanas derivadas de tejido de donantes que llevan las mutaciones de la displasia tanatoforica tipo 1 (TD1) y la acondroplasia. Usted puede recordar que hay otras mutaciones activadoras identificadas en el FGFR3 causando características clínicos más o menos graves. La TD1 es uno de los síndromes más graves vinculados a mutaciones del FGFR3.

Los investigadores también prepararon células madre humanas normales a comportarse como condrocitos y en algunas de ellas implantaron un FGFR3 alterado que lleva la mutación de la acondroplasia (las otras se utilizaron como controles, para permitir las comparaciones). Estas células presentan disfunciones similares a las que vemos en los condrocitos con acondroplasia reales. Cuando expuestas a las estatinas estas células alteradas mostraron mejoría en sus actividades químicas y crecimiento, reaccionando más cerca de lo que hicieron las células normales comparativas. Además, las células madre derivadas de TD1 y acondroplasia fueron expuestas a las estatinas y tuviran su disfunción disminuida.

Los autores también ensayaron una estatina, la rosuvastatina (RSV), en un modelo de ratón de acondroplasia, y hallaran una mejora significativa en el crecimiento de algunos de los huesos más afectados por la mutación (Figura 3).

Figura 3. Efectos de la exposición a la rosuvastatina en ratones control y con acondroplasia.

Nature 513,507-511 (25 de septiembre de 2014) doi:10.1038/nature13775. Reproducido aquí sólo con fines educativos.

Preste atención a los gráficos. El valor de P a la derecha describe la importancia de las diferencias observadas con la exposición a la droga. En este artículo, una p menor de 0,05 fue considerada significativa, por lo que los números con más ceros significan que la droga hace diferencia, en comparación con el animal afectado no expuesto. Podemos ver que en todas las comparaciones, los animales afectados tratados con RSV crecieron más que los animales afectados no tratados (primer valor P). También se demostró que no hubo diferencias entre los animales control expuestos y no expuestos (tercero P). Los valores del segundo P significan la comparación entre el efecto de la exposición al tratamiento en el animal con acondroplasia con el animal controlno tratado. Algunas de las comparaciones no eran significativas, lo que quier decir que la longitud del hueso del animal tratado fue comparable a la longitud del hueso del animal control no tratado.

Las estatinas para la acondroplasia?

Los autores terminaron proponiendo que las estatinas podrían ser utilizadas en la terapia para la acondroplasia, despues que entienda cual estatina, o estatinas, serían más adecuadas para los niños, y las dosis apropiadas también. Estando en el mercado desde hace décadas, el perfil de seguridad de las estatinas es muy conocido, aunque los datos sobre su perfil de riesgo en los niños es aún escaso. En su estudio, los animales han sido tratados con una dosis que es comparable a la dosis más alta utilizada en la vida real para tratar los niveles de colesterol en humanos adultos y, a esta dosis, el riesgo de toxicidad hepática, renal y muscular es mayor.

En este contexto, hay algunas condiciones genéticas e inflamatorias, como el lupus eritematoso sistémico y la hipercolesterolemia familiar, que conducen a niveles altos de colesterol en los niños, y, en consecuencia, aumentan el riesgo de complicaciones cardiovasculares a edad temprana. Estas condiciones han sido tratadas con estatinas y para evaluar la seguridad de esta familia de fármacos en estos grupos, los investigadores tienen publicado una serie de estudios, opiniones y análisis. (6-8) A pesar de que las dosis utilizadas en estos estudios fueron inferiores a las dosis utilizadas por Yamashita y colaboradores en su trabajo, los resultados de seguridad reportados son tranquilizadores: hasta el momento raramente se han reportado efectos adversos graves en la población infantil tratadas con estatinas.

Pros y contras

Vamos a ver lo que otros expertos en la área han comentado sobre el estudio de Yamashita et al. En la sección de la misma edicón de Nature donde se publicó el articulo del grupo japonés, en la sesión News and Views, Olsen (9) comentó que los resultados mostrados podrían llevar a pensar en el uso de las estatinas para tratar la acondroplasia, pero que mucho cuidado debe ser tomado en consideración para mantener el nivel adecuado de colesterol en los niños que toman estos medicamentos.

En un artículo publicado en la versión online de The Scientist, Yandell (10) entrevistó a algunos de los expertos en la materia. Uno de ellos, Laurence Legeai-Mallet (INSERM Instituto, París), que participó en algunos de los estudios realizados con el BMN-111, el análogo del CNP ahora en ensayos clínicos, señaló que el efecto en el crecimiento óseo no era espectacular, y que el animal modelo utilizado sólo mostró un fenotipo leve (las características de la acondroplasia). Dr. Andrea Superti-Furga, de la Universidad de Lausana, una de las grandes autoridades mundiales en displasias esqueléticas, mencionó que el trabajo era una maravillosa prueba de concepto del uso de estatinas para el tratamiento de la acondroplasia, pero también planteó un montón de preguntas. Usted puede encontrar más información sobre estos y otros científicos en el lado derecho de la página del blog, al hacer clic en sus respectivos enlaces.

Finalmente, parece que las estatinas podrían utilizarse para tratar la acondroplasia, después de los pasos correctos a se tomar antes, tales como entender cómo funciona realmente en la placa de crecimiento del cartílago, cual es la intensidad real del efecto y cuáles serían las consecuencias para otros aspectos de la salud del niño con su uso en grandes dosis durante un largo período de tiempo. Por ejemplo, bajar demasiado los niveles de colesterol con una estatina en un niño podría ser perjudicial para su desarrollo.

Este no es el fin

Un gran aspecto de este estudio es el rescate de una antigua familia de fármacos para reutilizarla para una nueva indicación clínica. Lo mismo se ha hecho con la meclizina, un medicamento utilizado para el mareo que se ha demostrado promover el crecimiento del hueso en un modelo de acondroplasia en otro estudio reciente. (10)

Dos de las principales ventajas clave de estos fármacos "antiguos"  son que sus perfiles de seguridad son conocidos en gran parte, y sus costos son bajos. Esto, a su vez, trae otro desafío para el escenario. Para llevar a cabo todas las investigaciones necesarias para permitir que un fármaco llegue al mercado, el investigador debe cumplir con un enorme volumen de pruebas, a partir de la verificación de la reproducibilidad de los resultados, la comprensión del mecanismo de acción de la droga, comprobar su toxicidad, y la más crucial de todas, la realización de testes en los individuos afectados para probar el concepto terapéutico. Este es un camino muy caro para ser seguido y un enorme desafío a ser vencido cuando no hay patente que protege el fármaco y, en consecuencia, la inversión necesaria. Para una enfermedad común estos desafíos serían ya duros, pero para condiciones raras la barrera es de hecho más alta. ¿Quién iba a invertir millones de demostrar que un medicamento antiguo y sin patente podría tratar la acondroplasia o similares condiciones raras? Para que usted tienga otra visión de este tema, los invito a leer este breve artículo (en inglés) por el Dr. Nicolas Sireau, el jefe de la Alkaptonuria Society, médico y padre de dos niños con alcaptonuria, y uno de los líderes más combativos a favor de las enfermedades raras (gracias Inés, Beyond Achondroplasia).

Por último, mientras que un estudio reciente de la Tufts ECDD declaró que un nuevo medicamento podría costar hasta USD 2,6 millones, los Médicos Sin Fronteras (Mecins sans Frontiers) impugne estas cifras diciendo que un medicamento podría desarrollarse con mucho menores costos, digamos que los costos de 4 o 5 jugadores de fútbol top de la Europa.

Para pensar

Hay algunas dudas sobre la capacidad de las estatinas para rescatar significativamente el crecimiento de los huesos en la acondroplasia. Parece que sería necesaria una gran dosis para obtenir resultados, lo que lleva a cuestiones acerca de los riesgos. Pero, ¿y si la dosis necesaria para promover la degradación FGFR3 no és tan grande? ¿Podrían las estatinas ser combinadas con otras drogas, como la meclizina, que tambíen es potencialmente terapéutica en la acondroplasia, para rescatar el crecimiento del hueso? En tal combinación, habría un medicamento para inhibir la cascada de MAPK (meclizine) mientras que el otro estaría acelerando la degradación del FGFR3. Dos mecanismos diferentes de acción para reducir la señalización del FGFR3 para promover el crecimiento de los huesos. ¿Podría esto también permitir dosis más bajas de ambos fármacos? Para responder a todas estas y muchas otras preguntas, la investigación debe llevarse a cabo en primer lugar.

Referencias

1. Yamashita A et al. Statin treatment rescues FGFR3 skeletal dysplasia phenotypes. Nature (17 September 2014) | doi:10.1038/nature13775.

2. Barone E et al. Statins more than cholesterol lowering agents in Alzheimer disease: their pleiotropic functions as potential therapeutic targets. Biochem Pharmacol 2014; 88(4): 605-16.

3. Pisanti S et al. Novel prospects of statins as therapeutic agents in cancer. Pharmacol Res 2014 Oct;88:84-98. doi: 10.1016/j.phrs.2014.06.013. Epub 2014 Jul 5.

4. Yudoh K, Karasawa R. Statin prevents chondrocyte aging and degeneration of articular cartilage in osteoarthritis (OA). Aging (Albany NY). 2010 Dec;2(12):990-8. Free access.

5. Feng S et al. Fibroblast growth factor receptors: multifactorial contributors to tumor initiation and progression. Histol Histopathol (2014) 29: 000-000. Free access.

6. Schanberg LE et al. Use of atorvastatin in systemic lupus erythematosus in children and adolescents.Arthritis Rheum 2012;64(1):285-96. Free access.

7. Vuorio A et al. Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jul 23;7:CD006401. Free access.

8. Kusters DM et al. Ten-year follow-up after initiation of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. JAMA. 2014;312(10):1055-7. 

9. Olsen BR. Disease models: Statins give bone growth a boost. Nature 2014; 513: 494–5.

10. Yandell K. Statins Stimulate Bone Growth? The Scientist 2014. Free access.

11. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS One 2013; 8(12):e81569. doi: 10.1371/journal.pone.0081569. Free access.

Tratando a acondroplasia com estatinas

Introdução

Nature, uma das revistas científicas mais conceituadas do mundo, publicou um convincente estudo realizado por um grupo japonês, no qual os investigadores investigam o uso de estatinas para o tratamento da acondroplasia. (1)

As estatinas são uma família de drogas amplamente utilizadas para baixar os níveis de colesterol no sangue, com o objetivo de reduzir o risco de um indivíduo ter um ataque cardíaco ou de ter outro ataque no futuro. No entanto, tem sido demonstrado que as estatinas têm vários outros efeitos terapêuticos potenciais numa série de diferentes situações, desde prevenção de fibrose excessiva em processos de cicatrização a efeitos positivos em modelos animais de doenças tais como a doença de Alzheimer. (2)

Também tem sido demonstrado que as estatinas parecem exercer para ação anti-proliferativa em modelos celulares de câncer, com alguns investigadores sugerindo que elas podem ser incluídas como "complementos" no tratamento de doenças malignas. (3)

No entanto, a razão pela qual o grupo japonês escolheu as estatinas para testar em seu modelo animal de receptor fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) mutante / acondroplasia foi a constatação de que as estatinas têm demonstrado melhorar a osteoartrite, possivelmente por efeitos positivos em condrócitos articulares. (4)

No entanto, antes de conferir este interessante trabalho de Yamashita e colaboradores, em respeito aos eventuais novos leitores, vamos apontar alguns conceitos sobre o FGFR3 e seu modo de ação, de modo a tornar mais fácil entender o tema.

FGFR3 e proliferação celular

Se você já leu outros artigos publicados neste blog provavelmente sabe que o FGFR3 é um agente que geralmente promove o crescimento e proliferação celulares. A exceção relevante ocorre exatamente nos condrócitos situados na placa de crescimento, nos quais o FGFR3 funciona como um freio natural de crescimento. Na acondroplasia, o FGFR3, tem a sua estrutura alterada (mutada) e esta alteração o torna mais ativo do que o normal, aumentando assim a potência do freio. O resultado é bem conhecido: os ossos longos crescem significativamente menos do que o esperado e outras estruturas ósseas são afetadas também. É digno de nota que, independentemente da célula ou tecido, o FGFR3 utiliza as mesmos cascatas químicas de sinalização para exercer seus efeitos. A diferença não está no modo de ação do FGFR3, mas na célula na qual ele está trabalhando.

Poderíamos pensar em uma cascata ou via química de sinalização como uma cadeia de dominós (Figura 1).

Figura 1. Iniciando uma reação em cadeia.

O dedo (um FGF) derruba o primeiro bloco (o FGFR3) e em sequência, este derruba o segundo, que por sua vez faz o mesmo com o terceiro até o último da fila. A Figura 2 representa as principais cascatas químicas no interior das células que respondem à ativação do FGFR3. As letras que você vê na figura são siglas para várias proteínas reativas (ou enzimas) que interagem entre si para enviar o sinal para o núcleo da célula. Estas cascatas químicas são surpreendentes no sentido de que o que está acontecendo é simplesmente a transferência de cargas elétricas de uma molécula para outra. Como é que elas sabem o que fazer com eles é algo para se pensar (elas não têm GPS...). Você pode encontrar mais sobre esse assunto em outros artigos do blog.

Figura 2. As principais cascatas de sinalização do FGFR3 (MAPK, PI3K-AKT e JAK-STAT).

Como mencionado acima, em todas as células, quando o FGFR3 é ativado (ligado, ou eletricamente carregado) desencadeará as cascatas mostradas na Figura 2, o que levará a carga elétrica para o núcleo da célula, que por sua vez vai responder com outras reações químicas, levando à multiplicação celular. A exceção são os condrócitos da placa de crescimento, em que o oposto acontece: quando o FGFR3 está ativado, o núcleo responde parando com a maquinaria de proliferação.

Agora, recomendo que você assista a esta rica animação (14 min, em inglês) criada pelo Cold Spring Harbor Laboratory, para ver como deve ser uma cascata de sinalização no nível molecular (vale assistir):

DNA Learning Center by Cold Spring Harbor Laboratory

O FGFR3 já é reconhecido como um dos agentes de crescimento utilizadas por alguns tipos de cÂncer para ajudar as células malignas a proliferar. Como notado acima, estas células tiram vantagem das vias químicas ativadas pelo FGFR3, tais como a cascata da proteína-quinase ativada por mitógeno (MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK); Figura 2). (5)

Controlando a sinalização

O FGFR3 é apenas um dos muitos estimuladores de crescimento presentes na superfície da célula. Você deve se lembrar de um outro artigo do blog, o FGFR3 é como uma antena no teto da cela, esperando os sinais apropriados transportados por FGFs para transmitir a mensagem para o núcleo: "crescer". Há muitos outros gatilhos de crescimento e você pode imaginar o que aconteceria se todos eles estiverem trabalhando sem parar. Células e tecidos iriam crescer indefinidamente causando uma série de problemas. Grosseiramente falando, o câncer é isso, as células doentes perdem seus sistemas de controle, ou os desativa, e começam a proliferar à vontade.

Então, como é obtido este controle do crescimento na célula normal, impedindo que uma célula descarrilhe?

Do mesmo modo que existem muitos indutores de crescimento (pense em positivo), existem também inibidores de crescimento (o negativo), outras moléculas que o corpo produz para equilibrar a situação. Cada célula é preparada para interromper a atividade de uma enzima ativada através de alguns, digamos sistemas de faxina. Quando uma proteína como o FGFR3 é ativada, não só atrai o próximo na sua cascata química clássica (por exemplo: MAPK), mas também vai chamar a atenção de outras que existem para inibir sua atividade. Estes sistemas de compensação se ligam à molécula ativada e a inativam através da dispersão da carga elétrica (reciclagem) ou simplesmente a levando à desintegração.

Então, este parece ser o elo entre as estatinas e o FGFR3 vistos no interessante trabalho por Yamashita et al.: parece que as estatinas testadas foram capazes de facilitar o trabalho do sistema de limpeza do condrócito no FGFR3 ativado, causando a sua degradação mais rápida.

Bem, como isso poderia nos ajudar na acondroplasia? A mutação do FGFR3 que causa acondroplasia não só torna a enzima mais ativa, mas também a torna ativa por mais tempo. No estudo realizado por Yamashita et al., as estatinas foram capazes de atenuar os efeitos da mutação pelo FGFR3 levando à degradação por meio de um dos faxineiros celulares conhecidos como sistema proteassomal.

Estatinas sob os holofotes

O trabalho de Yamashita et al. tem pelo menos um grande avanço científico. Em vez de executar seus principais testes apenas em células animais, o que é mais fácil, eles usaram células-tronco humanas derivadas de tecidos de doadores portadores mutações da displasia tanatofórica tipo 1 (TD1) e da acondroplasia. Você deve se lembrar que existem outras mutações ativadoras identificadas no FGFR3 causando consequências clínicas mais ou menos graves. A TD1 é uma das síndromes mais graves ligadas à mutações do FGFR3.

Os pesquisadores também induziram células-tronco humanas normais a se comportar como condrócitos e em algumas delas eles implantaram um FGFR3 alterado, contendo a mutação da acondroplasia (as outras foram utilizadas como controle, para permitir comparações). Estas células apresentaram disfunções semelhantes às que vemos em condrócitos acondroplásicos reais. Quando expostos a estatinas estas células alteradas apresentaram melhora em suas atividades químicas e de crescimento, reagindo mais perto do que as células normais comparativas fizeram. O mesmo aconteceu com as células derivadas de TD1 e acondroplasia, que tiveram a sua disfunção melhorada ao serem expostas à estatina.

Os autores também testaram uma estatina, a rosuvastatina (RSV), em um modelo de rato de acondroplasia, e encontraram uma melhoria significativa no crescimento de alguns dos ossos mais afetados pela mutação (Figura 3).

Figura 3. Efeitos da exposição à rosuvastatina em ratos controle e com acondroplasia.

Nature 513,507-511 (25 de Setembro de 2014) doi:10.1038/nature13775. Reproduzido aqui apenas para fins educacionais.

Preste atenção aos gráficos. O valor P na direita descreve a significância das diferenças observadas com a exposição à droga. Neste artigo, um P menor que 0,05 foi considerado significativo, por isso os números com mais zeros significam que a droga fez diferença, em comparação com o animal afetado não exposto. Podemos ver que em todas as comparações, os animais afetados tratados com RSV cresceram mais do que os animais afetados não tratados (primeiro P). Também demonstra que não houve diferenças entre os animais do grupo controle expostos e não expostos (terceiro P). O segundo P representa a comparação entre os efeitos da exposição ao tratamento no animal com acondroplasia com o  animal controle não tratado. Algumas das comparações não foram significativas demonstrando que o comprimento dos ossos dos animais com a mutação tratados foi comparável ao comprimento dos ossos dos animais não tratados.

Estatinas para a acondroplasia?

Os autores acabaram por propor que as estatinas poderiam ser utilizados em terapia para acondroplasia, pendendo a identificação de qual estatina, ou estatinas, seriam mais adequadas para as crianças, e as doses certas também. Já estando no mercado há décadas, o perfil de segurança das estatinas é muito bem conhecido, embora dados sobre seu perfil de risco em crianças ainda são escassos. No estudo, os animais foram tratados com uma dose que é comparável com a maior dose utilizada na vida real para tratar níveis elevados de colesterol em seres humanos adultos e, com esta dose, o risco de toxicidade hepática, renal e muscular é mais elevado.

Neste contexto, existem algumas condições genéticas e inflamatórias, como o lúpus eritematoso sistêmico e a hipercolesterolemia familiar, que levam a níveis elevados de colesterol em crianças e, em consequência aumentam o risco de complicações cardiovasculares no início da vida. Estas condições têm sido tratadas com estatinas e para avaliar a segurança desta família de drogas nesses grupos, pesquisadores têm publicado uma série de estudos, revisões e metanálises. (6-8) Embora as doses utilizadas nestes estudos tenham sido menores do que as doses usadas por Yamashita e coaboradores em seu trabalho, os resultados de segurança relatados são tranquilizadores: até o momento relatos de eventos adversos graves têm sido raros na população de crianças tratadas com estatinas.

Prós e contras

Vamos ver o que outros especialistas na área têm comentado sobre o estudo por Yamashita et al. Na seção News and Views da mesma edição da Nature onde o trabalho do grupo japonês foi publicado, Olsen (9) comentou que os resultados apresentados podem levar a pensar sobre o uso de estatinas para tratar a acondroplasia, mas que isto deve ser tomado em consideração com cuidado extremo, para manter o nível adequado de colesterol em crianças que tomam estes medicamentos.

Em um artigo publicado na versão on-line do The Scientist, Yandell (10) entrevistou alguns dos especialistas na área. Um deles, Laurence Legeai-Mallet (Instituto INSERM, Paris), que participou em alguns dos estudos realizados com o BMN-111, o análogo do CNP agora em ensaios clínicos, observou que o efeito do crescimento ósseo não foi dramático, e que o modelo animal utilizado mostrava apenas um fenótipo leve (as características da acondroplasia). Dr Andrea Superti-Furga, da Universidade de Lausanne, uma das grandes autoridades mundiais em displasias esqueléticas, mencionou que o trabalho foi uma prova maravilhosa do conceito do uso de estatinas para o tratamento de acondroplasia, mas também levantou uma série de perguntas. Você pode descobrir mais sobre estes e outros cientistas no lado direito da página do blog, clicando em seus respectivos links.

Finalmente, parece que as estatinas podem ser utilizadas para tratar a acondroplasia, desde que os passos adequados sejam tomados antes, para compreender a forma como elas realmente funcionam na placa de crescimento, qual é a intensidade real do efeito e quais seriam as implicações para outros aspectos da saúde da criança com a sua utilização em grandes doses por um longo período de tempo. Por exemplo, reduzir muito os níveis de colesterol com uma estatina em uma criança poderia ser prejudicial para seu desenvolvimento.

Este não é o fim

Um grande aspecto do presente estudo é o resgate de uma antiga família de drogas para redirecioná-la para uma nova indicação clínica. O mesmo foi feito com a meclizina, um medicamento utilizado para enjoo de movimento, que demonstrou promover o crescimento dos ossos num modelo de acondroplasia em outro recente estudo publicado. (10)

Duas grandes vantagens principais destes medicamentos "antigos" são que os seus perfis de segurança são amplamente conhecidos, e seus custos são baixos. Isto, por sua vez, traz um outro desafio para a situação. Para realizar todas as investigações necessárias a fim de permitir que um medicamento seja prescrito comercialmente, o pesquisador deve realizar um enorme número de testes, desde verificar a reprodutibilidade dos resultados, à compreensão do mecanismo de ação, verificando a sua toxicidade até, mais importante, a realização de testes nos indivíduos afetados, para provar o conceito terapêutico. 

Este é um caminho muito caro a ser seguido e um enorme desafio a ser vencido quando não há nenhuma patente protegendo a droga e, consequentemente, o investimento necessário. Para uma doença comum estes desafios já seriam difíceis, mas para as doenças raras a barreira é realmente mais alta. Quem iria investir milhões para provar que um medicamento antigo e sem patente poderia tratar a acondroplasia ou condições raras semelhantes ? Para dar uma outra visão do tema, convido você a ler este pequeno artigo pelo Dr. Nicolas Sireau (em inglês), o presidente da Alkaptonuria Society, médico e pai de duas crianças com alcaptonúria, e um dos líderes mais combativos em favor das doenças raras (obrigado Inês, de Beyond Achondroplasia).

Por fim, enquanto um estudo recente realizado pela Tufts CSDD afirma que uma nova droga pode custar até US$ 2,6 bilhões, a organização Médicos Sem Fronteiras (Medecins Sans Frontiers) contesta estes números dizendo que uma droga poderia ser desenvolvida a custos muito mais baixos, digamos o valor de 4 ou 5 jogadores top de futebol na Europa.

Para pensar

Existem algumas dúvidas sobre a capacidade das estatinas de resgatar de forma significativa o crescimento ósseo na acondroplasia. Parece que uma alta dose seria necessária para ver resultados, o que traz o questões sobre os riscos. Mas, e se a dose necessária para promover a degradação do FGFR3 não fosse tão alta? Será que as estatinas poderiam ser combinadas com outras drogas, como a meclizina, considerada potencialmente terapêutica na acondroplasia, para resgatar o crescimento dos ossos? Com uma tal combinação, haveria um fármaco que inibe a cascata MAPK (meclizina), enquanto o outro acelera a degradação do FGFR3. Dois mecanismos de ação diferentes para reduzir a sinalização do FGFR3 para promover o crescimento ósseo. Isso também poderia permitir doses mais baixas de ambas as drogas? Para responder a todas estas e muitas outras perguntas, é preciso investigar primeiro.

Referências

1. Yamashita A et al. Statin treatment rescues FGFR3 skeletal dysplasia phenotypes. Nature (17 September 2014) | doi:10.1038/nature13775.

2. Barone E et al. Statins more than cholesterol lowering agents in Alzheimer disease: their pleiotropic functions as potential therapeutic targets. Biochem Pharmacol 2014; 88(4): 605-16.

3. Pisanti S et al. Novel prospects of statins as therapeutic agents in cancer. Pharmacol Res 2014 Oct;88:84-98. doi: 10.1016/j.phrs.2014.06.013. Epub 2014 Jul 5.

4. Yudoh K, Karasawa R. Statin prevents chondrocyte aging and degeneration of articular cartilage in osteoarthritis (OA). Aging (Albany NY). 2010 Dec;2(12):990-8. Free access.

5. Feng S et al. Fibroblast growth factor receptors: multifactorial contributors to tumor initiation and progression. Histol Histopathol (2014) 29: 000-000. Free access.

6. Schanberg LE et al. Use of atorvastatin in systemic lupus erythematosus in children and adolescents.Arthritis Rheum 2012;64(1):285-96. Free access.

7. Vuorio A et al. Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jul 23;7:CD006401. Free access.

8. Kusters DM et al. Ten-year follow-up after initiation of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. JAMA. 2014;312(10):1055-7. 

9. Olsen BR. Disease models: Statins give bone growth a boost. Nature 2014; 513: 494–5.

10. Yandell K. Statins Stimulate Bone Growth? The Scientist 2014. Free access.

11. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS One 2013; 8(12):e81569. doi: 10.1371/journal.pone.0081569. Free access.