Tratando la acondroplasia con meclizina

Traducido al español: María Cristina Terceros S. 

Antes de comenzar 

A veces, para los lectores no entendidos en la temática, puede ser difícil acompañar el lenguaje usado en artículos como éste. Si tú comienzas a sentirte algo perdido (a) con la jerga utilizada, no desistas. Este blog contiene otros muchos artículos que han sido escritos con el objetivo de compartir conocimiento, y al mismo tiempo intentando simplificar el lenguaje de la ciencia que se encuentra por detrás de la biología del crecimiento óseo y de la acondroplasia. Visita el índice en el idioma que prefieras en lo alto de esta página. Los primeros artículos presentan los conceptos básicos de una forma más digerible (por lo menos, intenté que fuese así) y pueden ayudarte a seguir con más facilidad, los más recientes. 

Introducción 

En la secuencia de la publicación en 2013 del interesante estudio sobre el uso de la meclizina para tratar la acondroplasia (1; comentado aquí), el grupo japonés liderado por Matsushita acaba de publicar los resultados de su exploración continuad sobre el uso de este compuesto para tratar este tipo de desorden del crecimiento óseo. Las conclusiones de este estudio ayudarán a definir los pasos a seguir de la meclizina en esta nueva indicación terapéutica: ¿podría la meclizina ser utilizada en el contexto clínico? O sea, ¿podría ella ser testeada en niños con acondroplasia? Entonces, vamos a ver qué fue lo que los investigadores encontraron en su estudio, y vamos a pensar sobre los resultados y potenciales pasos a seguir. 

Perro viejo, truco nuevo 

El Reaprovechamiento o reposicionamiento de drogas antiguas es una estrategia cada vez más reconocida como una forma viable para encontrar terapias en nuevas indicaciones a partir de la vasta cantidad existente de drogas. El objetivo es el de ayudar a reducir los costos siempre en alza para el desenvolvimiento de medicamentos, con el uso de remedios con modo de acción y seguridad ya establecidos y aprobados para el mercado, reduciendo de esta manera el gasto con desenvolvimiento. La droga que entra en esa categoría podría avanzar a tests clínicos para una nueva indicación en mucho menos tempo que el necesario para una nueva molécula (del inglés new molecular entity; ésta es la manera cómo las agencias reguladoras, como la FDA llaman un nuevo compuesto de marca).

Interesados en la acondroplasia, en 2103 Matsushita y colegas publicaron el artículo (1) donde ellos describen que buscaron entre casi 1.200 compuestos antiguos de una lista de drogas aprobada y puesta a disposición por la FDA para el reposicionamiento, buscando alguna droga que pudiese ser utilizada en el tratamiento de esta displasia esquelética, donde identificaron la meclizina como candidata.

Meclizina, o meclozina, (Figura 1) pertenece a la gran familia de drogas antihistamínicas e es un antiguo medicamento actualmente indicado para mareos y nauseas de movimiento.

Figura 1. Estructura Molecular de la meclizina.

De la Wikipedia

En aquel estudio, los investigadores testaron la meclizina en explantes óseos de ratones y descubrieron que la droga fue capaz de restaurar parcialmente el crecimiento del hueso a través de la reducción de la actividad de una de las principales cascadas químicas que el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3 (FGFR3) usa para ejercer sus efectos en los condrocitos de la placa de crecimiento, la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (del inglés mitogen activated protein kinase o MAPK) (Figura 2). Como ya debes saber, el FGFR3 actúa como modulador negativo natural (un freno) en la maquinaria del crecimiento óseo y, debido a la mutación encontrada en la acondroplasia, se vuelve mucho más activo, llevando a la parada del crecimiento óseo. La cascada (o vía) de la MAPK incluye a las enzimas RAS, RAF, MEK e ERK (y otras), que son activadas (ligadas) en secuencia al FGFR3, como en un efecto dominó.

Figura 2. Local de acción de la meclizina.

 

Matsushita M et al. (2013). PLoS ONE 8 (12): e81569. doi: 10.1371 / journal.pone.0081569.

Reproducido aquí apenas para fines educativos

 
¿Qué hay de nuevo? 

En el estudio actual, el grupo japonés realizó nuevos tests, en esta oportunidad explorando los efectos de la meclizina en un modelo de ratón con acondroplasia. En resumen, este grupo verifico que la meclizina realmente tiene un efecto positivo en el crecimiento óseo, haciendo con que los animales mutantes tratados con esta droga creciesen más en comparación con los animales no tratados. Sin embargo, la intensidad del efecto, aunque estadísticamente significativa, no puede ser clasificada como un rescate completo del crecimiento.

La meclizina fue administrada en dosis equivalentes a las dosis terapéuticas utilizadas para tratar náuseas por movimiento en seres humanos. Esto significa que o efecto fue observado en dosis que difícilmente serían tóxicas para niños con acondroplasia.

Los investigadores trataron a animales portadores de la mutación a partir de la tercera semana de vida, cuando parte de los huesos craneales ya alcanzó su desarrollo final. Me refiero aquí a las suturas de los huesos craneales. Estas partes del cráneo se cierran más temprano en la acondroplasia, que en los niños non afectados, llevando a potenciales complicaciones clínicas y, a ciertas características clínicas observadas en esta condición genética. Ellos descubrieron que la terapia con meclizina no puede rescatar el padrón de crecimiento de los huesos craneales, confirmando una de las conclusiones de otro importante estudio recientemente publicado. (3)

Esto tiene implicaciones importantes en el momento de iniciarse la terapia para la acondroplasia. Como el FGFR3 ya está causando impacto en el crecimiento desde el momento en el cual los huesos comenzaron a ser formados, estando en el útero, mientras más temprana sea la terapia hacia la acondroplasia, mejor. Teóricamente, esto sería importante para todos los huesos para poderse permitir un mejor desarrollo, pero de hecho es mucho más relevante para los huesos de la cabeza. Así, como parte de la investigación, los autores también administraron meclizina a ratas embarazadas sin la mutación. Ellos verificaron que las crías de estos animales crecieron más que las crías de las hembras que no recibieron la droga. Los autores no describen si hubo cualquier señal de toxicidad con el uso de la meclizina, ni en las hembras embarazadas, ni en la prole. Sin embargo, los resultados observados justifican tests en animales afectados por la acondroplasia, un paso que los investigadores afirman que van a dar en una siguiente etapa de su trabajo de investigación.

En síntesis, estos son los destaques del nuevo estudio realizado por Matsushita y colegas:

• Ratones portadores de la mutación de la acondroplasia crecieron significativamente más cuando fueron expuestos a la meclizina;

• El efecto fue observado especialmente en los huesos largos. Los huesos del cráneo no respondieron a la terapia;

• El efecto en el crecimiento óseo fue significativo, pero no restauró íntegramente el crecimiento óseo esperado;

•  El efecto en el crecimiento del hueso se obtuvo con dosis consideradas alcanzables en la franja terapéutica de la medicación;

•  El efecto en el crecimiento del hueso fue también observado en animales sin acondroplasia. 

Más cosas para pensar

(Ver el comentario sobre las estatinas, recientemente publicado)

El descubrimiento de drogas antiguas que pueden tener un papel en la terapia para la acondroplasia es fantástico. Si se llegase a comprobar que funciona en su franja de dosificación terapéutica (en otras palabras, que es segura y eficaz en dosis habituales) la meclizina puede llegar a representar una gran conquista para el tratamiento de la acondroplasia, ya que cuenta por lo menos con tres ventajas-clave en comparación con los nuevos compuestos en desarrollo en este momento:

1. Se encuentra rápida y fácilmente disponible en todo el mundo;
2. Es barata;
3. Es una droga oral.

Sin embargo, es bueno mantener una visión realista sobre la investigación realizada hasta este momento con la meclizina. A pesar de que diferentes tests se encuentran aún en la final antes de asumirse cualquier efecto en niños con acondroplasia, en cualquier intensidad, de frente a los resultados actuales, parece que ella no será capaz de rescatar todo el crecimiento potencial en los individuos afectados.

Esto abre la opción de asociación con otras drogas que también tienen potencial para combatir al FGFR3 mutante, especialmente si es que ellas tienen maneras distintas de acción. Éste es exactamente el caso de las estatinas, las cuales en otro estudio reciente demostraron promover el crecimiento óseo en la acondroplasia. Combinar estas drogas puede dar como resultado un efecto sinérgico, al mismo tiempo en que se puede mantener las drogas en su franja segura de dosificación.

Otro aspecto es que esos medicamentos antiguos también pueden ser combinados con otras terapias que actualmente se encuentran en investigación. Por ejemplo, en teoría la meclizina podría ser utilizada con análogos del péptido natriurético tipo C (CNP), con anticuerpos u otros compuestos que atacan el FGFR3. 

Y finalmente 

Como he mencionado en anteriores artículos, una gran preocupación con relación a las nuevas terapias para cualquier condición clínica es sobre como ellas serán puestas a disposición para las personas que las necesiten, después de su aprobación por las autoridades reglamentarias. Una serie de análisis recientes publicados por la prensa especializada ha mostrado que el desarrollo clínico de drogas y medicamentos se está haciendo cada vez más caro en las últimas décadas, empujando más fuertemente los costos del remedio para el consumidor final. Ésta es la realidad para enfermedades comunes, tales como la diabetes o la hipertensión. De hecho, éste es un tema, una cuestión todavía más seria para las enfermedades raras.

Por otro lado, éste es un desafío para quienes desarrollan las drogas. ¿Cómo harán ellos para que la nueva droga sea útil, si pocos pueden tener la capacidad de pagar el precio que se pide por ella? Un acuerdo racional deberá establecerse entre todas las partes involucradas, desde los fabricantes de medicamentos, hasta las autoridades de salud, y más aún hasta la población interesada y sus representantes.

En este contexto, (re)descubrir la meclizina y otros compuestos puede representar una buena opción y argumento justo sobre los excesos que podremos ver en el futuro, con la llegada de los nuevos compuestos (las nuevas moléculas) en desarrollo. A final de cuentas, es bastante deseado el equilibrio entre el discurso de sustentabilidad de la industria (y la merecida recompensa por el buen trabajo del descubrimiento) y el haber cumplido con el mayor de todos los objetivos de cualquier nueva terapia – tratar a aquéllos que de ella necesitan. 

Referencias

1. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS ONE 2013 8(12): e81569. doi:10.1371/journal.pone.0081569. Acceso gratuito.

2. Matsushita M et al. Meclozine Promotes Longitudinal Skeletal Growth in Transgenic Mice with Achondroplasia Carrying a Gain-of-Function Mutation in the FGFR3 Gene. Endocrinology 2014 Dec 2:en20141914. [Epub ahead of print]. Acceso gratuito.

3. Matsushita T et al. FGFR3 promotes synchondrosis closure and fusion of ossification centers through the MAPK pathway. Hum Mol Genet 2009;18(2):227-40. Acceso gratuito.

Tratando a acondroplasia com meclizina

Antes de começar

Às vezes, para os leitores não-técnicos, pode ser difícil acompanhar a linguagem utilizada em artigos como este. Se você começar a se sentir um pouco perdida (o) com o jargão usado, não desista. Este blog contém muitos outros artigos que foram escritos com o objetivo de compartilhar conhecimento ao mesmo tempo buscando simplificar a linguagem da ciência por trás da biologia do crescimento ósseo e da acondroplasia. Visite o índice em seu idioma preferido no topo desta página. Os primeiros artigos apresentam os conceitos básicos de uma forma mais digerível (pelo menos, busquei que fosse assim), e podem ajudá-lo a seguir com mais facilidade os mais recentes.

Introdução

Na sequência da publicação em 2013 do interessante estudo sobre o uso da meclizina para tratar a acondroplasia (1; comentado aqui), o grupo japonês liderado por Matsushita acaba de publicar os resultados da sua exploração da utilização deste composto para tratar essa desordem do crescimento ósseo. As conclusões deste estudo ajudarão a definir os próximos passos para a meclizina nesta nova indicação terapêutica: poderia ela ser usada no contexto clínico, ou seja, ela pode ser testada em crianças com acondroplasia? Então, vamos ver o que os investigadores encontraram em seu estudo e pensar sobre seus resultados e potenciais próximos passos.

Cão velho, truque novo

O Reaproveitamento ou reposicionamento de drogas antigas é uma estratégia cada vez mais reconhecida como uma forma viável para encontrar terapias em novas indicações a partir do vasto armamento existente de drogas. O objetivo é ajudar a reduzir os custos sempre crescentes do desenvolvimento de medicamentos, com o uso de remédios com modo de ação e segurança já estabelecidos e aprovados para o mercado, reduzindo assim o gasto com desenvolvimento. A droga que cai nessa categoria poderia avançar a testes clínicos para uma nova indicação em muito menos tempo do que o necessário para uma nova molécula (do inglês new molecular entity; esta é a forma como as agências reguladoras, como a FDA chamar um novo composto de marca).

Interessados na acondroplasia, em 2103 Matsushita e colegas publicaram o artigo (1) onde eles descrevem que buscaram entre quase 1.200 compostos antigos de uma lista aprovada de drogas e disponibilizada pelo FDA para reposicionamento, buscando alguma que pudesse ser utilizada para tratar esta displasia esquelética, e identificaram a meclizina como candidata.

Meclizina, ou meclozina, (Figura 1) pertence à grande familia de drogas anti-histamínicas e é um antigo medicamento atualmente indicado para enjoo de movimento.

Figura 1. Estrutura Molecular da meclizina.

Da Wikipedia

Naquele estudo, os investigadores testaram a meclizina em explantes ósseos de ratos e descobriram que a droga foi capaz de restaurar parcialmente o crescimento do osso através da redução da atividade de uma das principais cascatas químicas que o receptor de fator de crescimento de fibroblastos  3 (FGFR3) usa para exercer os seus efeitos nos condrócitos da placa de crescimento, a via da proteína quinase ativada por mitógeno (do inglês mitogen activated protein kinase ou MAPK) (Figura 2). Como você já deve saber, o FGFR3 age como modulador negativo natural (um freio) na maquinaria do crescimento ósseo e, devido à mutação encontrada na acondroplasia, torna-se muito mais ativo, levando à parada do crescimento ósseo. A cascata(ou via) da MAPK  inclui as enzimas RAS, RAF, MEK e ERK (e outras), que são ativadas (ligadas) em sequência ao FGFR3, como em um efeito dominó.

Figura 2. Local de ação da meclizina.

Matsushita M et al. (2013). PLoS ONE 8 (12): e81569. doi: 10.1371 / journal.pone.0081569.
  Reproduzido aqui apenas para fins educativos.

O que há de novo?

No estudo atual, o grupo japonês fez novos testes, desta vez explorando os efeitos da meclizina em um modelo de rato com acondroplasia. Em resumo, eles verificaram que a meclizina realmente exerce um efeito positivo no crescimento ósseo, fazendo com que os animais mutantes tratados com esta droga crescessem mais em comparação com os animais não tratados. No entanto, a intensidade do efeito, embora estatisticamente significativa, não pode ser classificada como um resgate completo do crescimento.

A meclizina foi administrada em doses equivalentes às doses terapêuticas utilizadas para tratar enjoo de movimento em seres humanos. Isto significa que o efeito foi observado em doses que dificilmente seriam tóxicas para crianças com acondroplasia.

Os pesquisadores trataram animais portadores da mutação a partir da terceira semana de vida, quando parte dos ossos cranianos já alcançou seu desenvolvimento final. Refiro-me aqui às suturas dos ossos cranianos. Estas partes do crânio fecham mais cedo na acondroplasia do que na média das crianças, levando a potenciais complicações clínicas e, em certa características típicas observadas nesta condição genética. Eles descobriram que a terapia com meclizina não pode resgatar o padrão de crescimento dos ossos cranianos, confirmando uma das conclusões de um outro estudo importante recentemente publicado. (3)

Isto tem implicações importantes sobre o momento de se iniciar a terapia para a acondroplasia. Como o FGFR3 já está causando impacto ao crescimento desde o momento em que os ossos começam a ser formados, ainda no útero, quanto mais cedo uma terapia para acondroplasia começar, melhor. Teoricamente, isto seria importante para todos os ossos a fim de permitir um melhor desenvolvimento, mas é de fato ainda mais relevante para os ossos da cabeça. Assim, como parte da investigação, os autores também administraram meclizina a ratas grávidas sem a mutação. Eles verificaram que os filhotes destes animais cresceram mais do que os animais das fêmeas que não receberam a droga. Os autores não descrevem se houve qualquer sinal de toxicidade com o uso de meclizina nem nas fêmeas grávidas nem na prole. No entanto, os resultados observados justificam testes em animais afetados pela acondroplasia, um passo que os investigadores afirmam que vão dar na próxima etapa de sua pesquisa.

Em síntese, estes são os destaques do novo estudo realizado por Matsushita et al.:

• Ratos portadores da mutação da acondroplasia cresceram significativamente mais quando expostos à meclizina;

• O efeito foi observado especialmente em ossos longos. Os ossos do crânio não responderam à terapia;

• O efeito no crescimento ósseo foi significativo, mas não restaurou integralmente o crescimento ósseo esperado;

• O efeito no crescimento do osso foi obtido com doses consideradas alcançáveis na faixa terapêutica da medicação;

• O efeito no crescimento do osso foi também observado em animais sem acondroplasia.

Mais coisas para pensar
 (veja o comentário sobre as estatinas, recentemente publicado)

A descoberta de drogas antigas que podem ter um papel na terapia para a acondroplasia é fantástica. Se comprovado que funciona em sua faixa de dosagem terapêutica (em outras palavras, que é segura e eficaz em doses habituais) a meclizina pode representar uma grande conquista para o tratamento da acondroplasia,pois tem pelo menos três vantagens-chave em comparação com os novos compostos em desenvolvimento neste momento:

1. Está rápida e facilmente disponível em todo o mundo;
2. É barata;
3. É uma droga oral.

No entanto, é bom manter uma visão realista sobre a pesquisa realizada até agora com a meclizina. Apesar de que vários testes ainda estão na fila antes de se assumir qualquer efeito em crianças com acondroplasia, em qualquer intensidade, face aos resultados atuais, parece que ela não será capaz de resgatar todo o crescimento potencial nos indivíduos afetados.

Isso abre a opção de associação com outras drogas que também têm potencial para combater o FGFR3 mutante, especialmente se elas tiverem modos distintos de ação. Este é exatamente o caso das estatinas, que em outro estudo recente demonstraram promover o crescimento ósseo na acondroplasia. Combinar essas drogas pode resultar em efeito sinérgico, ao mesmo tempo em que se pode manter as drogas na sua faixa segura de dosagem.

Outro aspecto é que esses medicamentos antigos podem também ser combinados com outras terapias em investigação agora. Por exemplo, em  teoria a meclizina poderia ser utilizada com análogos do peptídeo natriurético tipo C (CNP), com anticorpos ou outros compostos que visam o FGFR3.

E finalmente

Como tenho mencionado em artigos anteriores, uma grande preocupação sobre as novas terapias para qualquer condição clínica é sobre como elas serão disponibilizadas para as pessoas que delas necessitam após sua aprovação pelas autoridades regulatórias. Uma série de análises recentes publicadas pela imprensa especializada tem mostrado que o desenvolvimento clínico de drogas está se tornando mais e mais caro nas últimas décadas, empurrando mais e mais fortemente os custos do remédio para o  consumidor final. Esta é a realidade para doenças comuns, tais como diabetes ou hipertensão. Esta é, de fato, uma questão ainda mais séria para as doenças raras.

Por outro lado, este é um desafio para os desenvolvedores de drogas. Como eles farão a nova droga se tornar útil se poucos podem dar ao luxo de pagar por seu preço? Um acordo racional deve ser estabelecido entre todas as partes envolvidas, desde os fabricantes de medicamentos, as autoridades de saúde, até a população interessada e seus representantes.

Neste contexto, (re) descobrir a meclizina e outros compostos pode representar uma boa opção e argumento justo sobre excessos que poderemos ver no futuro, com a chegada dos novos compostos (as moléculas novas) em desenvolvimento. No final das contas, é muito desejado o equilíbrio entre o discurso de sustentabilidade da indústria (e a merecida recompensa pelo bom trabalho de descoberta) e o cumprimento do maior objetivo de qualquer nova terapia - tratar aqueles que dela precisam.

Referências
 
1. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS ONE 2013 8(12): e81569. doi:10.1371/journal.pone.0081569. Acesso gratuito.

2. Matsushita M et al. Meclozine Promotes Longitudinal Skeletal Growth in Transgenic Mice with Achondroplasia Carrying a Gain-of-Function Mutation in the FGFR3 Gene. Endocrinology 2014 Dec 2:en20141914. [Epub ahead of print]. Acesso gratuito.

3. Matsushita T et al. FGFR3 promotes synchondrosis closure and fusion of ossification centers through the MAPK pathway. Hum Mol Genet 2009;18(2):227-40. Acesso gratuito.