Tratando a acondroplasia: como aperfeiçoar o tratamento da acondroplasia

Uma conferência e uma pesquisa

Alguns meses atrás, fui convidado para falar em uma conferência sobre como a comunidade vê os cuidados de saúde e o apoio geral à acondroplasia. A conferência contou com especialistas clínicos e cientistas de todo o mundo.

Dado meu envolvimento com a acondroplasia, tenho minhas próprias percepções sobre os altos e baixos do atendimento, mas eu queria ter uma visão mais ampla que pudesse apresentar aos outros especialistas durante minha palestra. Como eu queria ouvir as famílias e as pessoas que lidam diretamente com questões de saúde, iniciei uma pequena pesquisa em três grupos ligados à acondroplasia no Facebook (Fb; dois internacionais e um do Brasil). A pesquisa não foi para calcular taxas disso e daquilo, mas para entender a visão das pessoas sobre os cuidados de saúde relacionados à acondroplasia.

Em resumo, o objetivo da pesquisa era reunir impressões sobre o que funciona bem e o que não funciona quando alguém precisa de assistência médica ou suporte do sistema de saúde. Extraí o feedback recebido dos membros dos grupos do Fb de diferentes países ao redor do mundo e os acrescentei à apresentação, além de adicionar testemunhos reais coletados de vários outros grupos. Todas as informações que poderiam levar à identificação pessoal foram editadas. Mais do que dar minha opinião, a maneira como apresentei os dados tinha um único objetivo: fornecer aos especialistas da conferência pontos de vista sobre cuidados de saúde que não são frequentemente compartilhados com eles em sua prática diária.

Obviamente, a mensagem, ou mensagens, oferecidas durante aquela apresentação estão longe de abordar todos os aspectos envolvidos no tratamento e apoio que indivíduos com acondroplasia e suas famílias precisam e merecem. Minha palestra enfatizou basicamente uma questão importante que as pessoas de todo o mundo enfrentam quando procuram assistência médica e / ou apoio. No entanto, acredito que o que mostrei foi capaz de mover a audiência na direção certa. Prometi publicar os resultados da pesquisa, e é o que estou fazendo agora, compartilhando com vocês a apresentação que fiz e sou muito grato a todos os membros que forneceram suas opiniões e idéias. Obrigado!

Tratando a acondroplasia: sete anos online e contando

Um pouco de história

O blog Tratando a Acondroplasia está comemorando sete anos online. O blog recebeu mais de 350 mil visitas até agora e espero que esteja sendo útil para os visitantes. Ele foi criado para compartilhar conhecimento e capacitar os interessados ​​em conduzir as mudanças que precisamos para a acondroplasia.

Não posso deixar de me sentir espantado com todo o progresso que vi desde que publiquei o primeiro artigo aqui. O número anual de publicações científicas sobre acondroplasia não aumentou realmente nos últimos dez ou quinze anos (apenas um pouco, como vemos no Pubmed; Figura 1), mas o escopo das publicações mudou claramente ao longo dos anos.

Figura 1. Número de publicações/ano sobre a acondroplasia.

Informações fornecidas pelo Pubmed, baseadas na busca pelo termo "acondroplasia".

Por exemplo, um número significativo de estudos nos ajudou a entender melhor os mecanismos moleculares subjacentes à mutação do FGFR3 que leva à acondroplasia. Novos gráficos de crescimento (Argentina, Austrália, Europa, EUA) foram disponibilizados para ajudar pais e profissionais de saúde a acompanhar o desenvolvimento de crianças afetadas. Diversos outros trabalhos foram publicados sobre marcos de desenvolvimento infantil, e também enfocando o manejo de complicações médicas, incluindo aspectos cirúrgicos, desde lidar com estenose espinhal e arqueamento das pernas até as técnicas de alongamento de membros. Também vemos que a qualidade de vida e o diagnóstico precoce têm recebido mais atenção ultimamente. Embora esteja claro que a pesquisa para terapias específicas também cresceu, o número delas ainda é relativamente baixo. Terapias para a acondroplasia podem certamente ser úteis para outras displasias, mas o risco de desenvolvê-las é alto, então ...

A maçã fácil de colher

O risco é alto. Isso me faz lembrar de uma passagem da minha própria curva de desenvolvimento. Lá atrás, em 2009, durante uma visita a um dos maiores especialistas mundiais em sinalização química dos FGFRs e o inventor de um dos primeiros inibidores de tirosina quinase, no coração de uma das mais renomadas universidades americanas,eu o ouvi dizer que a pesquisa de terapias para desordens genéticas como a acondroplasia era escassa porque era muito arriscada. Ele disse que as grandes empresas não focavam em doenças raras, onde o terreno ainda estava por ser mapeado. Em vez disso, prefeririam dirigir em estradas pavimentadas, assumindo menos riscos em seus empreendimentos (colhendo as frutas ao alcance de seus braços). Lidar com condições raras era uma espécie de empreendimento reservado para pequenas empresas de biotecnologia (ainda é, de fato!). Você pode imaginar como eu estava me sentindo quando saí daquela reunião. Uma certa combinação de sentimento de privilégio de ter falado e aprendido com aquele mestre e ao mesmo tempo atingido por esse conceito desanimador que ele me descreveu. Sim, eu já estava na indústria farmacêutica, mas ainda tinha um coração acadêmico. O que ele disse foi uma espécie de revelação para mim.

Logo após o encontro, viajei a Boston para o Congresso Internacional de Displasias Esqueléticas, uma oportunidade maravilhosa de conhecer especialistas de todo o mundo. A acondroplasia que eu conhecia até então era em grande parte a descrita na literatura e em minha pouca experiência anterior em atender alguns pacientes afetados ao longo dos anos. Conversar com cientistas e médicos entusiasmados e assistir a suas apresentações me deu novas perspectivas. Um desses médicos, ao saber que eu estava na indústria farmacêutica, reagiu imediatamente com um certo desprezo: "ah, você trabalha para a indústria farmacêutica", seguido por um daqueles olhares que facilmente encontramos em nossas bibliotecas de emojis. Perguntei-lhe por que ele estava, digamos, chateado com isso, e ele respondeu dizendo que "nós" (farma) não éramos confiáveis. Outro golpe em apenas dois dias. Sua experiência anterior com a indústria fez com que ele reagisse daquela maneira, um tipo de problema de comunicação entre eles. Eu lhe disse que não era simplesmente um médico, e não era simplesmente um profissional de P&D farmacêutico. Eu também era pai. Este é o tipo de combinação raro de encontrar.

Demorei um ano mais para ganhar o respeito dele. Nós nos encontramos várias vezes após o primeiro congresso, mas no final, foi a sua mão que apontou na direção certa para o primeiro estudo clínico para a acondroplasia, quando a oportunidade surgiu.

A maçã não tão fácil de colher

Existem mais de sete mil desordens raras descritas, e menos de 10% têm alguma terapia aprovada. Apesar dos diversos incentivos promovidos pelas agências reguladoras com o objetivo de ampliar as pesquisas voltadas às terapias para doenças genéticas e raras, ainda há pouco esforço para encontrar soluções para elas.

No entanto, o interesse pela acondroplasia tem crescido nos últimos cinco anos, com várias novas abordagens sendo exploradas, e algumas sendo levadas seriamente ao desenvolvimento clínico. Acredito que isso tenha ocorrido como consequência dos resultados preliminares positivos apresentados pelas pesquisas com o peptídeo natriurético do tipo C (CNP) e seu primeiro análogo em desenvolvimento, vosoritide. Veja, alguém precisa mapear o novo território e mostrar que há potencial lá. Para a acondroplasia, aplausos para os pioneiros japoneses desenvolvedores do conceito CNP e para a empresa de biotecnologia que o trouxe para a clínica na forma do vosoritide. Outros estão seguindo, e agora temos um segundo análogo de CNP (esta estrada já está pavimentada) e algumas outras estratégias já em desenvolvimento clínico (veja abaixo). Mais poderia ser feito, mas, para uma desordem rara, estas são ótimas notícias.

Um ano cheio pela frente

O ano novo mal começou, mas já temos novidades no horizonte. A Biomarin anunciou que o estudo da fase 2 em bebês e crianças pequenas está em andamento e que não houve eventos adversos na coorte mais velha até o momento (Figura 2).

Figura 2. Biomarin, slide 15 da apresentação em 7 de janeiro de 2019.

A apresentação completa pode ser acessada aqui.

Enquanto isso, a Ascendis anunciou que o início do estudo da fase 2 com o TransCon CNP está planejado para o terceiro trimestre (Figura 3) e a QED, desenvolvedora do infigratinib, está mostrando em sua página online "Pipeline" que está planejando o início de seu estudo de história natural durante 2019 e que os próximos passos incluiriam um ensaio de fase 1/2 (Figura 4).

Figura 3. Ascendis Pharma, slide #56 da apresentação em 7 de janeiro (2019).

Este slide resume os resultados do estudo da fase 1 com o TransCon CNP e lista a próxima etapa de desenvolvimento. A apresentação completa pode ser acessada aqui.

Figura 4. Pipeline de QED Therapeutics.

Adaptado do site da QED Therapeutics (acesso gratuito ao público). Imagem original pode ser encontrada aqui.

A informação interessante aqui é que a forma como esta expressão "estudo de fase 1/2 a seguir" (phase 1/2 trial to follow) foi usada poderia implicar que o plano seria realizar um estudo integrado de fase 1/2, em um potencial projeto adaptativo, onde após estabelecer PK e PD em um primeiro grupo de voluntários (possivelmente crianças afetadas?), coortes subsequentes de participantes poderiam começar a receber doses em um estudo típico de fase 2. Isso só seria possível porque já existe todo o trabalho pré-clínico e vários ensaios clínicos realizados em câncer com o infigratinib. Esse formato adaptativo do projeto pode ajudar a acelerar o desenvolvimento do infigratinib para aprovação, se confirmado ser seguro e eficiente na acondroplasia.

A mudança

Há apenas dez anos não havia nenhum sinal de qualquer tratamento potencial para a acondroplasia e, por muito tempo, pessoas com acondroplasia e, por extensão, com muitas outras formas de displasias esqueléticas, não tinham esperaça de que seus distúrbios ósseos seriam um dia considerados para terapia. Gerações cresceram sob essa perspectiva e lidaram com muitos desafios sociais e médicos diários para dizer o mínimo, então nada mais natural do que construir um forte senso de identidade. Esse senso de identidade ajudou a criar uma comunidade sólida e valente que tem sido fundamental para muitas conquistas no espaço social, político e da saúde.

A ciência evolui e impulsiona o progresso humano, embora não seja linear ou necessariamente constante. Há saltos e quedas no caminho. No entanto, muitas doenças crônicas e debilitantes agora têm tratamentos que as controlam ou retardam seu ritmo ou até mesmo as revertem. Atualmente, mais e mais formas de câncer podem ser curadas com as terapias certas, e drogas novas e mais específicas estão sendo desenvolvidas para combater essa doença devastadora. Embora um pouco atrasado, o conhecimento sobre genética está crescendo exponencialmente, e terapias genéticas já estão sendo exploradas para tratar doenças de todos os tipos, de câncer e diabetes a doenças infecciosas e condições genéticas. Num futuro próximo, poderemos conquistar ainda mais doenças que eram imbatíveis no passado. Isto é verdade para o câncer, isso será verdade para as displasias esqueléticas.

Então, a mudança está chegando e hora de enxergar além do status quo. Vamos abraçar o futuro que vemos a nossa frente, e vamos ajudar as novas gerações a se beneficiar de todo o conhecimento e progresso que estão no horizonte. Vamos trabalhar para dar aos nossos filhos um futuro melhor, com mais saúde, mais qualidade de vida e mais possibilidades. Vamos dar-lhes esperança. É para isto que este blog existe. Este tem sido meu compromisso desde o começo. Ainda é o meu para 2019 e além.

Tratando a acondroplasia: perguntas frequentes sobre tratamento

Disclaimer

É importante que todos saibam que não tenho vínculo empregatício ou recebo qualquer remuneração ou incentivo de nenhuma empresa que pesquisa medicamentos ou tratamentos para a acondroplasia. O que escrevo é baseado no conhecimento adquirido a partir da literatura científica e nas informações publicadas pelas respectivas empresas. 


Introdução

Tenho recebido muitas perguntas sobre como anda a pesquisa para tratamentos da acondroplasia e mais especificamente sobre o vosoritide. Como o tema do tratamento é relevante para muitos, pensei que seria útil compartilhar meu conhecimento com todos, no formato de perguntas e respostas.

Toda informação sobre produtos presente neste texto é de domínio público e referenciada. Onde não há referência bibliográfica o texto reflete minha opinião pessoal. 

Visite a página de índice para aprender mais sobre os temas abordados aqui. O blog contem muitas revisões sobre a acondroplasia e sobre basicamente todos os potenciais tratamentos já publicados na literatura científica até agora.

• O que é o vosoritide?

Vosoritide, também conhecido como BMN-111, é uma cópia melhorada de uma substância produzida naturalmente pelo corpo humano, chamada de peptídeo natriurético tipo C (CNP) (1). O CNP é uma das substâncias que regulam positivamente o crescimento dos ossos, O vosoritide faz exatamente o que o CNP faz: estimula o crescimento dos ossos.
 

• Por que usar o CNP ou o vosoritide na acondroplasia?

As pesquisas mostraram que o CNP reduz a atividade do FGFR3, a proteína que sofreu mutação na acondroplasia. O FGFR3 também é um regulador do crescimento dos ossos, mas funciona naturalmente como freio. No entanto, com a mutação, o FGFR3 fica tão ativo que impede o crescimento normal dos ossos. A função natural do CNP (e por semelhança, do vosoritide) é de reduzir a ação do FGFR3, isto é, ele solta o freio. Outro aspecto importante da ação do FGFR3 mutante é que ele reduz também a quantidade de CNP presente na cartilagem de crescimento. Por isso, fornecer CNP ou derivados do CNP auxilia no crescimento dos ossos na acondroplasia (2-6).

• Qual é o risco de usar CNP ou vosoritide nas crianças com acondroplasia?

Em estudos em animais, o CNP e o vosoritide mostraram um bom perfil de segurança (3). O CNP pertence a uma família de substâncias que interfere com a pressão arterial. É esperado que a aplicação do CNP tenha efeito negativo na pressão arterial. De fato, todos os estudos ou reportes em seres humanos publicados sobre o vosoritide até o momento indicam que há uma leve queda da pressão arterial após sua aplicação. Esta redução é considerada leve e transitória e raramente foi acompanhada de qualquer sintoma. Até o momento, não há qualquer outro efeito adverso relevante publicado sobre o vosoritide (7).
 

• Qual é o risco de usar vosoritide em longo prazo?

O CNP, e por consequência suas cópias, têm tempo de ação muito curto e não acumulam no organismo. Essas substâncias são rapidamente eliminadas pelo corpo. Dessa forma, além de não estar produzindo problemas de curto prazo, não se espera que produzam efeitos tóxicos de longo prazo. No entanto, somente o tempo poderá confirmar se de fato não há consequências indesejáveis com o uso da medicação em longo prazo.

• O que esperar do tratamento com o vosoritide?

Se o vosoritide funcionar como se espera, ele promoverá mais crescimento dos ossos do corpo. Além de uma provável estatura final maior, com os ossos do membros mais longos, estima-se que o tratamento poderia reduzir o grande número de complicações ortopédicas e neurológicas associadas à acondroplasia. Nós só poderemos saber sobre isso no futuro, conforme as crianças em tratamento atinjam a idade adulta. 

• O vosoritide realmente funciona?

Conforme os resultados dos testes publicados até agora, o vosoritide foi capaz de aumentar a velocidade de crescimento dos ossos em cerca de 40 a 50%, em média, nas crianças tratadas (8). Isto aproxima a velocidade crescimento das crianças tratadas à de crianças não afetadas pela mutação. Somente com o tempo saberemos se ele manterá esse ritmo em longo prazo.

• Quem se beneficiará com o uso do vosoritide (ou de qualquer tratamento para acondroplasia)?

Somente indivíduos que ainda tenham as placas de crescimento dos ossos "abertas" podem se beneficiar com medicamentos que estimulam o crescimento. As placas de crescimento são pequenas estruturas especializadas presentes nas extremidades dos ossos longos. Elas são as responsáveis pelo alongamento dos ossos. É exatamente nas placas de crescimento que o FGFR3 e o CNP atuam.

As placas de crescimento se fecham ao final da puberdade, representando o fim do período de crescimento do corpo. Infelizmente, o CNP, o vosoritide ou qualquer outro tratamento que vise bloquear a ação do FGFR3 deixarão de ser úteis quando o indivíduo atingir a idade adulta.

• Quando se deve iniciar o tratamento com vosoritide (ou qualquer outra medicação que venha a ser aprovada para o tratamento da acondroplasia)?

Uma vez que os efeitos da mutação do FGFR3 começam ainda dentro do útero, parece essencial que o tratamento seja iniciado o mais cedo possível, provavelmente logo após o nascimento. Crescimento é um fenômeno natural com data de expiração, como vimos acima. É provável que quanto maior o tempo de tratamento melhor será o resultado final quando o indivíduo chegar a idade adulta.

• Quanto ao vosoritide, quando estará disponível?

O vosoritide ainda está em testes clínicos para confirmar sua eficácia e segurança. Esses testes são mandatórios e controlados pelas agências que regulam medicamentos (no Brasil, a agência é a ANVISA). 

O vosoritide está sendo testado em um estudo de fase 3, e os resultados desse estudo servirão para que o laboratório que o está desenvolvendo possa obter a licença para comercializá-lo, caso seja bem sucedido nos testes. A previsão atual do laboratório é de que os resultados do estudo de fase 3 estejam disponíveis no segundo semestre de 2019, para serem apresentados ao FDA (a ANVISA americana) (9). Com base nessa previsão, se for aprovado, poderá estar disponível nos Estados Unidos no início de 2020. A disponibilidade em outros países dependerá da estratégia do laboratório que desenvolve a medicação e da velocidade de trabalho das agências regulatórias desses outros países.

• Quais são os outros medicamentos que estão sendo pesquisados?

 Existem várias outras iniciativas para identificar e testar potenciais tratamentos para a acondroplasia. Uma lista com todos essas iniciativas pode ser encontrada aqui. Algumas dessas iniciativas podem chegar à fase de desenvolvimento clínico no futuro próximo.

Por exemplo, o desenvolvedor da molécula conhecida como TA-46 anunciou em fevereiro de 2018 que pretende iniciar o estudo de fase 1 em breve (10). Outra empresa que está desenvolvendo uma nova forma de CNP conhecida como TransCon-CNP também pretende solicitar autorização para iniciar estudos clínicos em breve (11). Como consequência de um estudo em um modelo animal de acondroplasia no qual mostrou resultados promissores, uma empresa foi criada para continuar o desenvolvimento da molécula NVP-BGJ398 (12,13). 

Esses são somente alguns exemplos, há outras iniciativas em andamento, mas creio que essas são as mais promissoras no momento.Todas essas iniciativas ainda estão distantes da farmácia, mas algumas delas, se bem sucedidas, poderiam estar disponíveis em cerca de 4-5 anos.

Espero que essa pequena revisão tenha ajuda a esclarecer algumas dúvidas. O blog Tratando a Acondroplasia está ativo. Novos artigos serão publicados sempre que surgir algum tema que possa interessar aos leitores.


Referências

1. Wendt DJ et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015; 353(1):132-49. Free access. 

2. Krejci P et al. Interaction of fibroblast growth factor and C-natriuretic peptide signaling in regulation of chondrocyte proliferation and extracellular matrix homeostasis. J Cell Sci 2006; 118: 5089-00. 

3. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14. 

4. Nakao K et al. Impact of local CNP/GC-B system in growth plates on endochondral bone growth. Pharmacol Toxicol 2013; 14 (Suppl 1):48. 

5.Yasoda A et al. Systemic Administration of C-Type Natriuretic Peptide as a Novel Therapeutic Strategy for Skeletal Dysplasias. Endocrinology 2009;150: 3138–44.

6.Yasoda A and Nakao K. Translational research of C-type natriuretic peptide (CNP) into skeletal dysplasias. Endocrine J 2010; 57 (8): 659- 66.

7. Hoover-Fong J et al. Vosoritide in children with achondroplasia: Updated results from an ongoing Phase 2, open-label, sequential cohort, dose-escalation study. Abstract presented at the American Society of Human Genetics Meeting 2016, Vancouver. Meeting Abstract book p. 1301. Free access.

8. Biomarin R&D Day 2017 presentation. 

9. Biomarin press release. BioMarin Announces Fourth Quarter and Full Year 2017 Financial Results.  

10. Therachon Feb 14, 2018.Therachon Announces Dosing of First Subject in Phase 1 Clinical Trial Evaluating TA-46, a Novel Investigational Therapy for the Potential Treatment of Achondroplasia.

11. Ascendis Pharma. TransCon-CNP. 

12. Komla-Ebri Det al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016;126(5):1871-84. Free access.

13. FiercePharma Jan 30, 2018. BridgeBio’s QED Therapeutics picks up discarded Novartis cancer drug.

Tratando a acondroplasia: sexto ano online e novidades

Aniversário

Nove anos atrás, eu estava participando de um pequeno grupo de discussão on-line, numa época em que os blogs e as mídias sociais ainda não eram tão populares como agora, e publiquei um pequeno resumo do que eu estava lendo sobre a acondroplasia. Naquela época, tendo já conversado com vários investigadores no campo e com alguns representantes de associações de pais e pacientes, percebi que a informação técnica e os avanços que eu via na literatura não eram fáceis de serem alcançados pela comunidade interessada. Nesse pequeno artigo, meu foco era a perspectiva futura e não reproduzir revisões que os especialistas já estavam fazendo tão bem. Reuni todas as estratégias potenciais que eu encontrei na literatura que poderiam ser usadas para tratar a acondroplasia em alguns parágrafos. 

Como a maioria dos participantes daquele grupo de discussão não tinha formação médica ou científica, tentei usar menos jargão ​​e traduzir a linguagem técnica para um vocabulário mais digerível. Eu tinha esperança.

Esse texto recebeu alguns comentários positivos e foi adotado por uma das associações. E foi a semente para este blog. 

É isso aí! Há seis anos, comecei o blog Tratando a Acondroplasia para compartilhar o que aprendia com todos os interessados ​​em entender a acondroplasia e o trabalho em andamento para vencer a mutação genética que leva a essa displasia esquelética.

Existem dois tipos de artigos publicados no blog. O primeiro compreende revisões dos mecanismos da desordem genética e no segundo estão aqueles que analisam estratégias potenciais de tratamento. No entanto, procuro incluir um pouco de base sobre os mecanismos envolvidos em cada estratégia nos textos sobre terapias. 

Até hoje, o blog recebeu mais de 300 mil visitas. Quando reviso as estatísticas, posso ver que a maioria dos visitantes está mais interessada nas potenciais terapias e soluções para a acondroplasia, o que me faz concluir que o blog está no caminho certo. 

O blog tornou-se um pouco silencioso ultimamente, como mencionei em um artigo anterior. E, como eu disse antes, isso tem mais a ver com a minha percepção de uma ligeira diminuição em tópicos que podem ser interessantes para os leitores do que por qualquer outro motivo. 

Novidades, novidades, novidades

E, apenas para nos manter atentos e atualizados, estou feliz em compartilhar com você que existe mais uma estratégia que pode se tornar uma opção forte para o tratamento da acondroplasia. 

Apenas dois dias atrás, um empresa de investimentos de risco (venture capital) em biotecnologia chamado BridgeBio anunciou o estabelecimento da QED Therapeutics, uma nova iniciativa para continuar a pesquisa com o BGJ398, uma pequena molécula agora chamada infigratinib, que foi projetada para bloquear FGFRs, mas que tem mais afinidade com o FGFR3. Ela foi projetada com o objetivo de tratar vários tipos de câncer que usam FGFRs para crescer. Para saber mais sobre a QED, visite seu site aqui.

O infigratinib já foi testado em um modelo animal de acondroplasia e mostrou resultados promissores convincentes (1). Este estudo liderado por Laurence Legeai-Mallet, uma mestra em displasias relacionadas ao FGFR3, também foi revisado aqui no blog em 2016: Tratando a acondroplasia: NVP-BGJ398, um inibidor de tirosina quinase, restaura o crescimento ósseo em um modelo de acondroplasia. 

Esta revisão começa com um pequeno resumo da acondroplasia e da biologia por trás dessa displasia esquelética. Ela pode ajudar-lhe a ter uma visão melhor da questão (como eu disse, misturo tópicos ...).

Em resumo, o infigratinib foi administrado em doses inferiores às destinadas ao tratamento do câncer e, basicamente, conseguiu resgatar o crescimento ósseo no modelo testado. É importante notar que, tendo já alcançado ensaios clínicos para câncer, o infigratinib mostrou um perfil de segurança equilibrado. Agora, ele deve ser testado no contexto do corpo em desenvolvimento e a razão é simples. Embora a molécula mostre mais afinidade com o FGFR3, também pode bloquear outros FGFRs, então precisamos entender se haveria problemas de segurança no organismo em crescimento exposto ao infigratinib antes de se iniciar o desenvolvimento clínico em crianças. Se for provado ter segurança, então a justificativa para seu uso seria forte, já que ele bloqueia diretamente a proteína que causa a acondroplasia em comparação com outras drogas, como o vosoritide, que funciona indiretamente.

Estes são tempos agitados. Alguns anos atrás, eu ouvi de um investigador de renome que "no futuro próximo o problema não será tratar ou não acondroplasia. O problema será escolher qual medicamento usaremos para tratá-la". Isso será verdade para as novas gerações. 

Obrigado

Obrigado pelo seu interesse no blog Treating Achondroplasia. Espero que continue sendo útil para você!

Referências

1. Komla-Ebri Det al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016;126(5):1871-84. Acesso livre.

Tratando a acondroplasia: quarto ano online

O blog está chegando agora em janeiro a quatro anos desde o primeiro artigo. Muitas novidades surgiram durante este tempo. Vimos o primeiro medicamento potencial para tratar a acondroplasia alcançar a fase de estudos clínicos e vários outros sendo descritos na literatura com potencial para reduzir ou aliviar as muitas complicações clínicas vistas nesta e em outras displasias esqueléticas.

O objetivo do blog continua o mesmo: oferecer informações sobre a acondroplasia e sobre a pesquisa de terapias para este displasia esquelética, de uma forma que a hermética linguagem da ciência seja traduzida para um texto mais acessível. Sei que às vezes os artigos aqui ainda parecem difíceis de digerir completamente, mas tenha certeza de que estou sempre trabalhando para torná-los mais compreensíveis para o leitor não-científico.

Muitos dos artigos vêm com uma introdução que revisita os conceitos básicos da acondroplasia. Se aquele que que você está lendo, sobretudo um dos mais recentes, parece ser difícil de entender, convido você a parar de lê-lo e a visitar artigos mais antigos na página de índice. Vamos dar dois exemplos. Como escrevi acima, praticamente todos os artigos vêm com referências à placa de crescimento e ao FGFR3, e frequentemente a introdução faz um resumo dos princípios básicos, apenas para colocar o assunto do artigo em contexto. Se você está tendo dificuldade em entender a placa de crescimento e sua relação com a acondroplasia, por que não tenta ler o primeiro artigo publicado sobre isso? Ele está aqui!

Muitas pessoas estão interessadas no vosoritide e em seus estudos clínicos e este análogo do CNP tem sido objeto de vários artigos ultimamente, conforme novas informações sobre o seu desenvolvimento clínico são publicadas. No entanto, alguns dos leitores têm dificuldade de entender a natureza desta terapia potencial para a acondroplasia. Se este for o seu caso, por favor, tente ler um dos primeiros artigos sobre CNP publicados aqui no blog.

O blog agora tem algumas funcionalidades novas. Adicionei duas novas páginas na barra de páginas: Suporte e Informação (Support & Information) e Pesquisa (Research). A primeira lista algumas das principais organizações dedicadas à acondroplasia e / ou às doenças raras no mundo. Ali, você pode encontrar informações relevantes para você ou sua comunidade que podem ajudá-la/o a enfrentar os desafios diários ou questões médicas e/ou sociais. A segunda lista os investigadores que trabalham em áreas que podem trazer novas soluções para a acondroplasia e outras displasias esqueléticas no futuro. Finalmente, a página principal (home page) passa agora a mostrar os últimos três artigos do blog.

Obrigado, Maria Cristina Terceros, por sua permanente ajuda para traduzir os artigos para o espanhol. Agradeço também a todos os leitores pelas perguntas e destaques em seus comentários, assim como sou grato pelas discussões em nosso grupo Achondroplasia no Facebook. Estou contente de ver que o blog atingiu 140.000 visitas este mês e agradeço a cada visitante pelo interesse nos temas que revejo ou discuto aqui. Você é a razão deste blog. Feliz Ano Novo!

Tratando a acondroplasia: novidade sobre o BMN-111

O programa australiano 60 minutes apresentou hoje uma matéria com uma entrevista com o Dr Ravi Savarirayan, e também mostrando seu trabalho no estudo de fase 2 do BMN-111. Aqui vai o link (vídeo em inglês):

Minha opinião? Este é mais um sinal de que o BMN-111 está obtendo sucesso no estudo de fase 2. Ainda precisamos esperar pela publicação dos resultados completos do estudo no próximo mês para avaliar melhor.

Tratando a acondroplasia: segundo ano online

O blog Acondroplasia-Acondroplasia está alcançando seu segundo ano na internet.

Decidi começar o blog em ​​janeiro de 2012, depois de mais de três anos estudando a base molecular da acondroplasia e suas potenciais terapias publicadas na época. Depois de encontrar-me com diversos investigadores do receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) e da acondroplasia ao redor do mundo e também com representantes de grupos de pacientes, aprendi que havia poucas informações integradas sobre o andamento da pesquisa na área, e então pensei que o blog poderia ajudar um pouco nesse sentido. Entenda, excelentes revisões sobre a acondroplasia têm sido publicadas nos últimos anos, em que se discute o progresso na compreensão dos seus mecanismos. No entanto, essas revisões limitam-se a abordar o que está completamente consolidado, com pouco espaço para o que é considerado excessivamente novo. O blog tenta trazer a notícia mais rápido.

Há quatro anos, além dos primeiros estudos publicados pelo grupo israelense do Dr. Yayon por volta de 2003, dos estudos realizados pelo grupo japonês liderado pelo Dr. Nakao com o peptídeo natriurético tipo C (CNP), e os artigos que exploram o uso do hormônio da paratireóide (PTH) na acondroplasia, não havia muito mais a procurar no campo.

No entanto, nos últimos três anos um grande número de novas estratégias surgiu. Aprendemos sobre pelo menos dois novos anticorpos diferentes dirigidos contra o FGFR3. Fomos apresentados a duas potenciais terapias à base de peptídeos, a novas moléculas destinadas a bloquear o FGFR3, como a NF449 e a A- 31, ou enzimas da via de sinalização do FGFR3; a uma convincente estratégia de armadilha de ligantes desenvolvida por investigadores franceses (sFGFR3). E, finalmente, testemunhamos a chegada do primeiro tratamento farmacológico potencial mais concreto para a acondroplasia, a atingir a fase de desenvolvimento clínico, o análogo do CNP BMN-111.

Por que, apesar deste número expressivo de potenciais terapias tornando disponíveis e com a exceção do BMN-111, não as vemos progredindo para o que é chamado de desenvolvimento clínico ?

Porque em muitas situações, os resultados obtidos em culturas de células ou em pequenos modelos in vivo podem não ser reproduzidos de modo consistente em animais de maior porte, ou surge nova informação de segurança que impede que o composto progrida no seu desenvolvimento. Um bom exemplo dessa situação é dado pelo anticorpo PRO-001, explorado pelo Dr. Yayon há mais de 10 anos, que nunca chegou ao desenvolvimento clínico para acondroplasia.

Mas esta não é a única razão para falhas. A pesquisa na acondroplasia é relativamente pequena, comparada ao que é dedicado a outras condições raras, portanto, alguns desses compostos potenciais podem nunca receber atenção ou investimento suficiente para serem desenvolvidos.

Contudo, as coisas não terminam com o BMN-111 e continuamos assistindo a chegada de mais estratégias  potenciais. Sempre tenho em mente o objetivo deste blog, que é de compartilhar informações sobre elas e espero que esta iniciativa ajude as pessoas interessadas a adquirir conhecimento e tornarem-se conscientes de que existem soluções no horizonte. Com conhecimento e consciência vem a visão e a vontade para a ação.

Ação pode ser a nossa capacidade de influenciar os principais interessados, aqueles que podem acionar diretamente o investimento em pesquisa.

Ação pode vir na forma de contribuições para instituições como a Growing Stronger nos EUA, ou a Fundación Alpe na Espanha, ou outras grandes organizações sem fins lucrativos em todo o mundo.

Ação também pode ser representada por nossa participação em iniciativas globais promovidas por estas organizações, como o Dia das Doenças Raras de 2014.

Espero sinceramente que você ache este blog útil. Obrigado por sua visita !

Agradecimento

Sou grato pelo apoio constante dado por Maria Cristina Terceros que tem sido responsável pela tradução da maioria dos textos deste blog para o espanhol.

Estatística

Durante estes dois anos, o blog recebeu mais de 38.000 visitas reais de pessoas localizadas em pelo menos 115 países.

Referências

Você pode facilmente encontrar informações detalhadas sobre todos os compostos citados aqui e também sobre desenvolvimento clínico visitando a página do seu idioma preferido, pelo botão no topo desta página. Lá você vai encontrar links para todos os artigos publicados neste blog.

A página de referência lista artigos científicos com acesso livre, muitos sobre os compostos citados aqui.

The Blog has now a Glossary Page - Nova página de Glossário do Blog

I have just added a glossary page to the blog, putting together definitions for several technical terms often used in the articles of the blog. I hope it will be useful for the visitors!

Acabei de introduzir a página Glossário ao Blog Acondroplasia - Achondroplasia. Espero que seja útil ao visitante!

O blog Acondroplasia - Achondroplasia: primeiro ano online

Um ano

Em janeiro de 2012, lancei este blog como parte de uma colaboração com a Growing Stronger, uma organização sem fins lucrativos dos EUA dirigida por Amer e Munira Haider, pais dedicados a melhorar a saúde de crianças com acondroplasia através do financiamento de pesquisa. Quando começamos a conversar, concordamos sobre o tipo de artigos que eu iria publicar. A idéia era oferecer uma imagem diferente do progresso científico no campo terapêutico.

Há um bom número de fontes de informação na internet, onde o leitor pode encontrar respostas para as perguntas muito comuns sobre os aspectos clínicos e os cuidados médicos da acondroplasia. Um leitor interessado também vai encontrar facilmente onde pedir ajuda quando há necessidade de conselhos para uma questão de inclusão social, proteção, oportunidades etc. Por exemplo, visite os sites da Little People of America (inglês) e Fundación Alpe (espanhol). É provável que você encontre respostas para quase qualquer tema que possa ter para perguntar a respeito da acondroplasia.

No entanto, quando se trata de entender a pesquisa para terapias específicas para acondroplasia, as respostas não são tão fáceis de encontrar. Utilizar o Pubmed ou o  Google Acadêmico, excelentes ferramentas para buscar artigos científicos sobre a acondroplasia, vai certamente resultar em um monte de estudos. Mas como conectá-los de modo a fazer sentido? Para o leitor médio, pais em busca de notícias, a linguagem da ciência pode ser difícil de traduzir para algo significativo. Qual é a perspectiva para um tratamento, afinal de contas?

Dessa forma, o objetivo do blog tem sido o de tentar oferecer outra abordagem sobre a acondroplasia, um pouco diferente daquelas excelentes fontes de informação clínica e social disponíveis online. Em vez disso, o objetivo foi o de traduzir o jargão hermético dos artigos científicos em uma linguagem mais próxima da vida real para o leitor não-iniciado. E de chamar a atenção para alguns aspectos que poderiam estar sendo esquecidos pela corrente principal da pesquisa, de buscar a informação sem preconceitos, mas com o devido cuidado sobre suas fontes. Informações constantes dos artigos são referenciadas e onde há opinião pessoal o texto deixa claro.


Desde o seu lançamento, em 17 de janeiro de 2012, o blog recebeu 13.000 visitas de leitores de 92 países. Com o objetivo de compartilhar informações sobre a pesquisa farmacológica para a acondroplasia, durante 2012 fizemos um longo passeio através das várias estratégias de tratamento potenciais publicadas ou divulgadas. Algumas delas estão sendo exploradas, outras ainda estão apenas na teoria. E, já que o desafio não é apenas sobre a realização de testes com drogas no laboratório, mas também de fazê-las chegar à farmácia, nós também revimos muitos desafios a vencer a fim de tornar disponível um tratamento para a acondroplasia .

Não podemos esquecer os amigos que generosamente vêm colaborando com o blog para torná-lo mais acessível a um maior número de pessoas. Por isso agradeço Maria Cristina Terceros pela sua ajuda em traduzir os artigos para o Espanhol. 

Espero que essa iniciativa, o blog, esteja se mostrando útil para o leitor, ao oferecer uma perspectiva distinta sobre o tratamento da acondroplasia. Este é o seu único objetivo.

O Dia das Doenças Raras 2013

Existem mais de 7000 doenças ou condições raras que afetam um número imenso de pessoas ao redor do mundo. Em um contexto em que as maiores causas de doença e morte já têm terapias eficientes, governos, a academia e a indústria farmacêutica apontam o holofote para esse grande grupo de condições clínicas. De fato, temos testemunhado um aumento gradual do número de tratamentos para condições raras ultimamente.

Contudo, muito há ainda para alcançar. Por isso, é fundamental enfatizar a importância do desafio de descobrir e criar novas terapias e a relevância de melhorar os cuidados de saúde em uma área com ainda tantas necessidades ainda não atendidas.

No próximo dia 28 de fevereiro, organizações em todo o mundo estarão discutindo sobre doenças raras.

Esta será uma grande oportunidade para levantar a voz. Juntos, pais e organizações de apoio podem fazer mais em direção à pesquisa por novas terapias e melhoria dos cuidados de saúde para essas tantas condições clínicas.

Adición de Google Translator al menú lateral del blog

Para facilitar la lectura de los artículos para los visitantes que no hablan Español, Portugués o Inglés, he añadido un botón en la barra lateral del blog que da acceso al traductor de Google.

Espero que sea útil!

Adição do Google Translator ao menu lateral do blog

Para facilitar a leitura dos artigos para os visitantes que não falam português, espanhol ou inglês, adicionei um botão no menu lateral do blog que dá acesso ao Google Translator.

CoSMO - B lleva a cabo curso de displasias esqueléticas en Brasil

La semana pasada, la iniciativa Cosmo - B (Inglés, malformaciones congénitas y osteocondrodisplasias en Brasil), ha llevado a cabo en la UNICAMP (Campinas, Brasil) el primer curso del programa de displasias esqueléticas de colaboración entre esta institución y la Universidad de Lausanne. El curso, presentado por los geneticistas Denise Cavalcanti (UNICAMP), Andrea Superti-Furga, Sheila Unger y Luisa Bonafé (Lausanne), con la participación de geneticistas de todo el Brasil más allá de este autor.

Cosmo - B es una alianza entre Brasil y Suiza, cuyo objetivo es desarrollar y refinar el conocimiento de las displasias esqueléticas en el país y cuenta con el apoyo del CNPq.

CoSMO-B realiza curso de displasias esqueléticas no Brasil

Durante esta semana, a iniciativa CoSMO - B (em inglês, Congenital Malformations and Osteochondrodysplasias in Brazil) está realizando na UNICAMP (Campinas, SP) o primeiro curso de displasias esqueléticas do programa de colaboração entre esta instituição e a Universidade de Lausanne. O curso, apresentado pelos geneticistas Denise Cavalcanti (UNICAMP), Andrea Superti-Furga, Sheila Unger e Luisa Bonafe (Lausanne), conta com a participação de geneticistas de todo o Brasil além deste que escreve.

CoSMO - B é uma parceria entre o Brasil e a Suiça cujo objetivo é desenvolver e aperfeiçoar o conhecimento sobre displasias esqueléticas no país e tem o apoio do CNPq.

Nueva pagina en el blog Acondroplasia - Achondroplasia

He añadido una nueva página en el blog donde usted será capaz de encontrar referencias técnicas para muchos temas sobre la acondroplasia. Estas referencias son ofrecidas o puestas a disposición por los editores de los artículos y son accesibles a través de sus propias páginas web. Estoy solamente reuniendo estos enlaces en una sola fuente. Voy a constantemente actualizar los enlaces, incluidos los estudios pertinentes sobre la acondroplasia. La página de referencias está a su disposición en el Menú de páginas. 

Nova página no blog Acondroplasia - Achondroplasia

Adicionei uma nova página ao blog, com links para artigos dos mais variados tópicos em acondroplasia. Os artigos, de acesso livre, são oferecidos ou disponibilizados pelos seus editores em suas páginas na internet. Nesta página de referências, estou apenas reunindo esses artigos em uma única fonte. Meu objetivo é de estar constantemente atualizando os links com novos artigos relevantes em acondroplasia.

New page in the Acondroplasia - Achondroplasia blog

I have added a new page to the blog where you will be able to find technical references for many topics about achondroplasia. These references are offered or made available by the editors of the articles and are accessible through their own web pages. I am just gathering these links into a single source. I will be updating the links, including relevant studies about achondroplasia. The reference page is listed in the page menu.