Saturday, February 12, 2022

Treating Achondroplasia: ten years online. A review of the current achondroplasia therapy landscape

Ten years in a row

The blog Treating achondroplasia is celebrating 10 years online. I have not been posting as often as some years ago but I keep my eyes open to all new relevant information that comes to the field and share them with the interested reader here. 

Ten years ago, I started this blog with the main objective of translating the hard jargon that is typical in scientifc publications into a more relatable language that could be accessible to all. The blog has received more than 430K visits since its launch and I hope it has been a helpful source of information for you.

So, to start this new year (I know, it's already February) I want to share with you an updated review about therapies for achondroplasia that I prepared for Fundación Alpe (Gijón, Spain). Alpe is one of the world's strongest advocacy groups for acondroplasia and skeletal dysplasias and you can find the original article translated to Spanish here. This review provides you with high level information about all drugs that are known to be (or could be) in clinical development for the treatment of achondroplasia. You can find more details about them here in the blog: you just need to search for them in the index page.

Nevertheless, the research for therapies does not stop with the drugs listed in Table 1 below. New therapeutic approaches are being explored that we will be reviewing in the next blog's article.

Thank you for your interest in the Treating Achondroplasia blog!

An update of the therapies for achondroplasia

Note: this review has been prepared originally for Fundación Alpe.

Achondroplasia is the most common form of short-limbed dwarfism. This skeletal dysplasia is caused by a single point mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) gene, which in turn encodes the protein FGFR3, which is located across the cell membrane of the chondrocytes (1). Upon binding of its ligands (the FGFs), it is activated and drives several important cell functions (Figure 1).

FGFR3 has a key role in bone development by regulating the growth plate cartilage function. FGFR3 helps regulating bone growth by, like a brake in a car reducing its speed, counteracting the effect of many other agents which, as the car accelerator, promote bone growth (1). Without FGFR3, bones would elongate without control causing several medical complications (2). In achondroplasia, however, because of the mutation, FGFR3 is working a little too much thereby impairing bone growth (1). More potent mutations in FGFR3 lead to significantly more severe, sometimes lethal forms of skeletal dysplasia.

The consequences of the FGFR3 mutation are well known and go beyond the short stature typical of achondroplasia. Sudden death and neurological problems in early infancy, sleep apnea, recurrent ear infections and multiple orthopedic complications among others throughout life, not to mention significant impact on the quality-of-life, have been already extensively documented in many studies (3,4).

Since the mutation was discovered much has been learned about how it causes achondroplasia. Scientists started thinking and investigating how to control or reduce the activity of FGFR3 to help restoring bone growth. For instance, one of the first objective attempts to target FGFR3 for the treatment of achondroplasia was explored by the group led by Dr. Avner Yayon, who developed an antibody that could block FGFR3 and its activation (5). Unfortunately, FGFR3 works, as we saw above, in the growth plate cartilage, a very special tissue located within the very ends of each of our bones. The growth plate cartilage is a dense tissue that does not receive direct blood supply and these singular features prevent large molecules to transit inside it. As antibodies are very large molecules, in contrast to their vast use in treating many other diseases and in particular cancer, they couldn’t reach their target (FGFR3) in the growth plate, making them inappropriate for the treatment of achondroplasia.

Nevertheless, as scientists were mapping the chemical reactions driven by or affecting FGFR3 (Figure 1), they learned about many other bone growth-promoting agents, too. For instance, they learned that the C-type natriuretic peptide (CNP) pathway plays a key role in bone growth and that it also antagonizes FGFR3 in growth plate chondrocytes. Increasing CNP levels in the growth plate restores, at least partially, bone growth (6,7). With this knowledge in hands, vosoritide has been developed (8), followed by TransCon-CNP (9).

Figure 1. Pharmacological strategies targeting the FGFR3 pathway in the chondrocytes.


Modified from Matsushita M et al. 2013 (10). Reproduced here for educational purposes only.

As FGFR3 may play important roles in some types of cancer, scientists have tried to block it with molecules called tyrosine kinase inhibitors (TKIs) which have the ability to “turn it off” or deactivate it. It was natural to think that a TKI could be explored in achondroplasia. Actually, two of them are in development for achondroplasia (see below) and others might follow the clinical development path (Figure 1).

Scientists also paid attention in how FGFR3 is activated and if it was possible to prevent it. This resulted in the design of molecules like recifercept, a modified FGFR3 molecule that can circulate free, capturing the activators (FGFs) before they reach out to the genuine FGFR3. Using the same strategy, another molecule called aptamer was designed to do the same job, blocking one of the key FGFs before they turn on FGFR3 (Figure 1).

You can find a list of the pharmacological agents being explored for the treatment of achondroplasia on Table 1 and more details about them below.

Table 1. List of current and potential therapies for achondroplasia.








CNP analog






CNP analog




Phase 2






Phase 2


Ligand trap




Phase 2



Nagoya University



Phase 1


FGF2 Aptamer




Phase 1






Phase 1








CNP analog





CNP: C-type natriuretic peptide. RoA: route of administration. SC: subcutaneous. TKI: 


After long years of clinical development culminating with a successful phase 3 study (11), vosoritide, branded as Voxzogo, has been approved for the treatment of achondroplasia in 2021. In Europe (EMA countries) and Brazil, vosoritide has been approved for children two years of age and older while, in the US, the Food and Drug Administration (FDA) authorized the treatment for children from five years old onward. Other countries will soon follow suit.

Beyond the phase 2 and 3 studies in older children, Biomarin is also testing vosoritide in other three clinical trials, one in infants (NCT03583697), one in children with achondroplasia at higher risk of clinical complications (NCT04554940) and also in a study with other selected forms of genetic growth disorders (NCT04219007). 


The main difference between TransCon-CNP and vosoritide is that TransCon-CNP is delivered through a slow-release system allowing a weekly dose with sustained exposure to their analog in contrast with vosoritide's daily dosing. In pre-clinical studies they showed that their CNP analog was superior to vosoritide (9).

Ascendis Pharma is conducting the phase 2 study ACcomplisH with TransCon-CNP. During the JPMorgan 2022 Healthcare Conference in early January (Figure 2), they reported that TransCon-CNP has been well tolerated during the study, with already 65 weeks of drug exposure. They plan to release the data from the phase 2 study in the end of 2022.

Figure 2. ACcomplisH study design (from Ascendis’ JPMorgan 2022 Healthcare Conference presentation).


Infigratinib is an oral molecule initially developed to treat several types of cancer where FGFRs play an important role for the progression of the disease. It works by blocking the FGFRs' signaling cascades inside the cell (Figure 1). Given that an abnormal, overactive FGFR3 is the cause of achondroplasia, investigators sought to find whether infigratinib could be used to treat this skeletal dysplasia. Preclinical studies demonstrated that it rescued bone growth in a mouse model of achondroplasia, in doses much lower than those used in the first studies in cancer (12,13).

QED, a BridgeBio arm, has been conducting the phase 2 trial called PROPEL and, according to their presentation during the JPMorgan 2022 Healthcare Conference, infigratinib has been showing a safe profile. They estimate to have results from the study by the end of the second quarter this year (Figure 3). Depending on the results they plan to open the phase 3 study right in 2023.

Figure 3. Phase 2 study PROPEL design (from the BridgeBio’s JPMorgan 2022 Healthcare Conference presentation).


Recifercept is a modified, free form of FGFR3 that works as a "ligand trap", capturing FGFR activators (ligands: the FGFs) before they can bind and activate these receptors, including FGFR3. Without the activators FGFR3 would not be as active as expected and this would help restoring bone growth (14,15).

Pfizer has started a phase 2 study with recifercept in the end of 2020 but there have been no significant updates since then. 


Drug repurposing is a strategy where investigators try to find new therapeutic indications for old drugs. The concept is that its development for the new purpose should be much less expensive and the final drug cost, if approved, would be surely more affordable than the cost of newly created compounds. Meclizine is an old drug that has been used to treat motion sickness for decades. In an effort to find potential treatments for achondroplasia the Japanese group from University of Nagoya leaded by Dr. Kitoh has found that meclizine was able to inhibit the FGFR3 function and to partially rescue bone growth in their animal model (10,16). They have subsequently conducted a phase 1 study in children with achondroplasia (17). The study showed that meclizine could be suitable for a single daily dose (but that it would need to be further explored in subsequent studies). More recently, they conducted another study to evaluate multiple doses of meclizine for a period of two weeks, but no results have been published yet.


Ribomic has been developing RBM-007, an anti-FGF2 aptamer designed to treat conditions where FGF2 has a relevant role in the mechanism of disease (18). Since FGF2 is considered a key activator (ligand) of FGFR3 and that in achondroplasia FGFR3 is overactive, then if it was less activated by FGF2 perhaps bone growth could be restored.

Ribomic published their pre-clinical studies with RBM-007, which indeed rescued bone growth in a model of achondroplasia (19). They have already started a phase 1 clinical trial to evaluate this aptamer for achondroplasia and are planning to start a phase 2 study in children with achondroplasia during 2022 (Figure 4).

Figure 4. Clinical development plan of RBM-007 for achondroplasia (from Ribomic’s JPMorgan 2022 Healthcare Conference presentation).


Last year, Sanofi announced that SAR442501, an anti-FGFR3 antibody, was transitioned to Phase 1 clinical development. However, no study information could be found on the European Clinical Trial Register, on, or the Australian Clinical Trial Register. Apart from being listed in the Sanofi’s pipeline website and in their Feb 2021 financial report (and other reports in their website), no further information about the development of SAR442501 could be found there. Neither pre-clinical data could be found in the Pubmed portal nor through a Google search as of 31-Jan-2022.

Although the antibody strategy is attractive due to its high specificity, the ability of a specific antibody to target FGFR3 in the growth plate in a model of achondroplasia needs to be confirmed in an appropriate model. As mentioned above, the growth plate is a unique body tissue because it lacks direct blood supply. Nutrients and oxygen must traffic through a dense matrix which involves the chondrocytes. In this setting, large molecules such as antibodies might not be able to reach out to chondrocytes to exert their effects (20).

SAR442501 is not the first antibody against FGFR3 to be developed (6). Until recently, B-701 (R3Mab) (21), also known as votafamab, was being developed for cancer and potentially for achondroplasia, but it seems that the research for this indication has been abandoned as there have been no reports about this antibody for this indication for a long time. 


Astellas Pharma has recently published a study where they explored the use of ASP-5878, a TKI similar to infigratinib, in pre-clinical models to treat achondroplasia (22). They found that the drug was able to improve bone growth, however it was less effective compared to a positive control, a CNP analog bearing the same structure of vosoritide. 


Asubio, a Japanese biotech that was recently incorporated by Daichii-Sankio (DS), was developing another CNP analog based on the fusion of the active fragment of CNP and a backbone fragment of the hormone ghrelin to help extending the known short CNP’s half-life. They have published some studies showing that their molecule was able to improve bone growth in pre-clinical models (23) but there has been no news about this compound in the DS website or in the literature lately.

A new era started

With the approval of vosoritide, a new era started. Treating achondroplasia goes far beyond simply improving the final individual height, which nevertheless is an important objective. Although long term data about the effects of vosoritide (and of course the others, too) is not available yet, based on current evidence, there is a fair chance that these therapies may mitigate or prevent several clinical challenges children with achondroplasia face in their daily routine, as mentioned in the beginning of this review.

These children now may have access to a therapy that might help them develop better and have the same opportunities and challenges an average child has while they grow into adulthood. Neither more nor less. I think this is a good perspective. 


1. Horton WA et al. Achondroplasia. Lancet 2007; 370: 162–72.

2. Toydemir RM et al. A novel mutation in FGFR3 causes camptodactyly, tall stature, and hearing loss (CATSHL) syndrome. Am J Hum Genet 2006;79(5):935-41. Open access.

3. Savarirayan R et al. International Consensus Statement on the diagnosis, multidisciplinary management and lifelong care of individuals with achondroplasia. Nat Rev Endocrinol 2021 Nov 26. Open access.

4. Hoover-Fong J et al. Lifetime impact of achondroplasia: Current evidence and perspectives on the natural history. Bone. 2021 May;146:115872. Open access.

5. Aviezer D et al. Fibroblast growth factor receptor-3 as a therapeutic target for Achondroplasia--genetic short limbed dwarfism. Curr Drug Targets 2003 Jul;4(5):353-65.

6. Golembo M and Yayon A. Method and composition for treatment of skeletal dysplasias. US patent 20040138134. September 2003. Open access.

7. Yasoda A, Nakao K. Translational research of C-type natriuretic peptide (CNP) into skeletal dysplasias. Endocr J 2010;57(8):659-66. Open access.

8. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012 Dec 7;91(6):1108-14. Open access.

9. Breinholt VM et al. TransCon CNP, a Sustained-Release C-Type Natriuretic Peptide Prodrug, a Potentially Safe and Efficacious New Therapeutic Modality for the Treatment of Comorbidities Associated with Fibroblast Growth Factor Receptor 3-Related Skeletal Dysplasias. J Pharmacol Exp Ther 2019; 370(3): 459-71. Open access.

10. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS One 2013 Dec 4;8(12): e81569. doi: 10.1371/journal.pone.0081569. Open access.

11. Savarirayan R et al. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020; 396 (10257):1070.

12. Komla-Ebri D et al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016; 126(5):1871-84. Open access.

13. Demuynck B et al. Support for a new therapeutic approach of using a low-dose FGFR tyrosine kinase inhibitor (infigratinib) for achondroplasia. Approved by but not presented at ENDO 2020 due to COVID-19 pandemics. Accessed on 01-Jan-2022. Open access.

14. Garcia S et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med 2013; 5 (203):203ra124. Open access after registration.

15. Gonçalves D et al. In vitro and in vivo characterization of Recifercept, a soluble fibroblast growth factor receptor 3, as treatment for achondroplasia. PLoS ONE 2020; 15(12): e0244368. Open access.

16. Matsushita M et al. Meclozine promotes longitudinal skeletal growth in transgenic mice with achondroplasia carrying a gain-of-function mutation in the FGFR3 gene. Endocrinology 2015; 156(2):548-54. Open access.

17. Kitoh H et al. Pharmacokinetics and safety after once and twice a day doses of meclizine hydrochloride administered to children with achondroplasia. PLoS ONE 2020;15(4): e0229639. Open access.

18. Ling Jin et al. Dual Therapeutic Action of a Neutralizing Anti-FGF2 Aptamer in Bone Disease and Bone Cancer Pain. Mol Ther 2016; 24 (11): 1974-1986. Open access.

19. Kimura T et al. An RNA aptamer restores defective bone growth in FGFR3-related skeletal dysplasia in mice. Sci Transl Med 2021 May 5;13(592): eaba4226.

20. Farnum CE et al. In vivo delivery of fluoresceinated dextrans to the murine growth plate: imaging of three vascular routes by multiphoton microscopy. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2006 Jan;288(1):91-103. Open access.

21. Qing J et al. Antibody-based targeting of FGFR3 in bladder carcinoma and t(4;14)-positive multiple myeloma in mice. J Clin Invest 2009 May;119(5):1216-29. Open access.

22. Ozaki T et al. Evaluation of FGFR inhibitor ASP5878 as a drug candidate for achondroplasia. Sci Rep 2020; 10: 20915. Open access.

23. Morozumi N et al. ASB20123: A novel C-type natriuretic peptide derivative for treatment of growth failure and dwarfism. PLoSONE 2019;14(2): e0212680. Open access.

Thursday, November 11, 2021

Tratando a acondroplasia: do sonho à realidade

O futuro bate à porta

Estamos agora a menos de duas semanas do dia do PDUFA* do Voxzogo, quando a Food and Drug Administration (FDA) irá liberar sua resposta ao pedido de comercialização do vosoritide. O vosoritide está em desenvolvimento clínico há cerca de dez anos, sendo investigado como uma terapia para a acondroplasia, a forma mais comum de nanismo. Essa longa estrada tem sido percorrida em meio a vários obstáculos e solavancos ao longo do caminho e, agora que a droga já foi aprovada na Europa, as expectativas são todas sobre como e se a decisão do FDA realmente abrirá novas portas para famílias interessadas em melhorar a saúde de seus filhos com acondroplasia. Mas, vamos ver do que se tratam essas expectativas, já que a próxima semana pode trazer surpresas. 

Como os 17 leitores deste blog certamente sabem, a acondroplasia é causada por uma mutação no gene que codifica uma enzima chamada receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3). Eu sei, eu sei, corro o risco de ficar um pouco repetitivo, mas acho que a volta que farei aqui pode nos ajudar a entender o que podemos esperar do dia PDUFA do vosoritide. 

Causas e consequências

O FGFR3, junto com muitas outras enzimas, desempenha um papel fundamental durante a fase que os cientistas chamam de desenvolvimento. O desenvolvimento começa com o ovo fertilizado e vai até o final da puberdade e é composto por processos biológicos fortemente regulados por centenas de enzimas como o FGFR3. Você pode chamar esses processos de procedimentos operacionais padrão (POPs). Essas enzimas trabalham em conjunto para fazer com que os POPs funcionem sem problemas, mas quando uma delas sofre mudanças (mutação), seja para funcionar mais do que o planejado ou simplesmente para de funcionar, o processo de desenvolvimento é perturbado. 

O FGFR3 é particularmente importante no desenvolvimento ósseo porque atua reduzindo o ritmo de crescimento ósseo, modulando os estímulos de crescimento produzidos por várias outras enzimas. Em um carro, enquanto essas outras enzimas funcionariam como um acelerador, o FGFR3 é um freio. Se não houvesse FGFR3, os ossos cresceriam sem controle e causariam vários problemas médicos. Na verdade, as mutações no FGFR3 que o inativam causam uma síndrome de supercrescimento conhecida como síndrome CATSHL (camptodactilia, estatura alta, escoliose e perda auditiva). (1)

O freio é importante em um carro para que sua velocidade seja controlada. No entanto, a mutação no FGFR3 que causa a acondroplasia faz com que ele funcione demais, de modo que o carro mal consegue se mover (o freio domina o acelerador). O resultado é que, na acondroplasia, os ossos, especialmente os ossos longos e as vértebras, crescem apenas uma fração do que deveriam, em contraste com todos os outros tecidos do corpo. 

Indivíduos com acondroplasia têm baixa estatura adulta, mas esta não é a única característica relevante, uma vez que o crescimento esquelético restrito tem importantes consequências além da altura. O desequilíbrio entre os ossos mais curtos ou estreitos em comparação com todos os outros tecidos normais frequentemente leva à complicações clínicas que estão listadas nas diretrizes publicadas sobre a acondroplasia. 

Devido ao comprometimento do crescimento ósseo, em média os indivíduos com acondroplasia requerem mais utilização de cuidados de saúde, incluindo tratamento cirúrgico para complicações ortopédicas e neurológicas comuns (por exemplo: estenose do forame magno, estenose espinhal, problemas nas articulações etc.), entre outras, enquanto os adultos também são propensos à obesidade, maior incidência de doenças cardíacas e menor expectativa de vida em relação à população em geral. (2) 

À medida que o conhecimento sobre a história natural da acondroplasia é aprofundado, fica claro que se trata de uma desordem genética que afeta muito mais do que a altura final. 

Desenvolvendo a primeira terapia para acondroplasia

A alteração genética que leva à acondroplasia foi identificada há quase 30 anos (3-5), mas apenas mais recentemente esforços foram direcionados para encontrar maneiras de corrigir o defeito de crescimento ósseo causado pela mutação hiperativa do FGFR3. Isso se tornou possível porque as redes químicas reguladas pelo FGFR3 foram identificadas (Figura 1), bem como a maioria das vias conduzidas por outros agentes envolvidos no desenvolvimento e crescimento ósseo. Isso, por sua vez, permitiu aos cientistas descobrir quais dessas vias são afetadas por mutações no FGFR3. (6) 

Figura 1. Vias de sinalização relevantes do FGFR3 no condrócito.


Um desses outros agentes de desenvolvimento ósseo é uma enzima chamada receptor de peptídeo natriurético B (NPR-B). Tanto o FGFR3 quanto o NPR-B estão localizados na membrana celular dos condrócitos, as células que governam o crescimento ósseo. Eles podem ser vistos como interruptores de luz nas paredes de nossa casa que são ligados e desligados quando os movemos para cima e para baixo. No corpo, o FGFR3 é ativado por FGFs enquanto o NPR-B é ativado pelo peptídeo natriurético tipo C (CNP). Os cientistas descobriram que o CNP é um agente de crescimento ósseo positivo que atua precisamente reduzindo a atividade do FGFR3 no condrócito. (Figura 2). Eles também viram que a via do FGFR3 pode inibir o eixo CNP + NPR-B. (7) 

Figura 2. Cruzamento das vias de sinalização do FGFR3 e do NPR-B no condrócito.


Tendo entendido que o CNP modula a atividade do FGFR3 e que pode estar funcionando menos do que o normal na acondroplasia, o próximo passo foi verificar se o fornecimento
suplementar de CNP ajudaria a reduzir os efeitos do FGFR3 mutante. Na verdade, isso foi prontamente visto: a adição de CNP a culturas de células, explantes ósseos e modelos animais de acondroplasia restaurou, pelo menos parcialmente, o crescimento ósseo. (8) Uma primeira terapia potencial para a acondroplasia parecia estar disponível. 

No entanto, um problema que os cientistas enfrentaram ao lidar com o CNP é que se trata de uma molécula frágil. Peptídeos como o CNP são muito ativos e devem permanecer sob controle. Quando no sangue o CNP dura menos de três minutos circulando, pois é um alvo fácil para os sistemas naturais de limpeza que possuímos. Então, como resolver esse problema? Eles aprenderam que outro peptídeo natriurético chamado BNP é naturalmente mais resistente ao sistema de limpeza porque tem uma estrutura ligeiramente diferente. Eles adaptaram o CNP para "parecer" com o BNP e essa mudança deu origem à invenção do vosoritide. (9) Portanto, vosoritide é uma versão modificada do CNP, também chamada de análogo. 

O vosoritide dura cerca de 20 minutos no sangue, tempo suficiente para atingir as zonas de crescimento ósseo (as placas de crescimento) e exercer os seus efeitos. Então, quais são esses efeitos? Ao reduzir a atividade do FGFR3, o eixo NPR-B restaura a capacidade dos condrócitos de proliferar e aumentar (hipertrofiar), as quais são as duas etapas principais pelas quais eles precisam passar para fazer os ossos crescerem. (8) 

Um grande desafio no início do desenvolvimento clínico do vosoritide deve ter sido como medir sua eficácia. Em humanos, o crescimento ósseo constitui um processo longo e lento, portanto as mudanças não são identificadas no dia a dia, mas só podem ser vistas quando dois pontos distantes no tempo são comparados. Esse desenvolvimento lento torna difícil estabelecer objetivos quando alguém está tentando corrigir uma perturbação no processo de crescimento ósseo. Ainda mais difícil seria confirmar se a melhora do crescimento ósseo com a droga experimental proporcionaria benefícios adicionais em termos de redução das complicações médicas frequentes que resultam de ossos curtos e estreitos, como a estenose espinhal. Então, como podemos medir esses efeitos? Após longas discussões, como podemos ver descritas nas muitas conferências públicas (principalmente aquelas conferências financeiras) ao longo dos anos, o parâmetro final acordado entre o desenvolvedor do vosoritide e os reguladores, que permitiria determinar se o vosoritide era benéfico (eficácia) no tratamento da acondroplasia foi a velocidade de crescimento ósseo

O Vosoritide vem sendo testado em crianças com acondroplasia há anos e, de acordo com os dados já disponíveis, ajuda a restaurar o crescimento ósseo a um nível próximo do que acontece em uma criança normal. (10-12) Os dados apresentados à Agência Europeia de Medicamentos (EMA) foram analisados ​​e, em agosto passado, o vosoritide foi aprovado para o tratamento da acondroplasia nos países europeus que trabalham com aquela agência. Os mesmos dados também foram submetidos à Food and Drug Administration (FDA), a qual divulgará seus comentários em alguns dias, como mencionei acima. 

O futuro está presente 

A aprovação do vosoritide na Europa é um marco para o tratamento da acondroplasia e muito provavelmente para muitas outras displasias esqueléticas em que o crescimento ósseo é prejudicado. Uma característica importante do eixo CNP + NPR-B é que ele funciona independentemente do FGFR3. O uso de análogos do CNP como o vosoritide (há outros em desenvolvimento) pode ajudar a melhorar o crescimento ósseo nessas outras doenças genéticas, não apenas melhorando a altura, mas também as complicações médicas relacionadas a outras condições de restrição de crescimento, como esperamos ver na acondroplasia. 

Pode levar mais alguns anos para ver se as crianças tratadas com vosoritide sofrerão menos complicações, tais como infecções do ouvido médio, apnéia do sono, estenose espinhal e genu varum, do que o que é frequentemente visto hoje, mas as expectativas de longo prazo sobre esses benefícios potenciais não devem levar à conclusão de que este medicamento, e todos os outros candidatos que virão, não ajudariam a reduzir essas complicações. E por que isso? Simplesmente porque o tratamento é sistêmico, ou seja, o medicamento chega a todos os ossos ao mesmo tempo. Não há lógica em pensar que apenas um tipo de osso seria afetado pelo tratamento. Portanto, o tratamento não deve apenas aumentar o comprimento dos ossos longos, mas também deve ajudar a alargar outros ossos, como as vértebras, que também crescem através das placas de crescimento. 

Saúde infantil 

Aqui está a definição de saúde da Organização Mundial de Saúde: 

  • Saúde é um estado de completo bem-estar físico, mental e social e não apenas a ausência de doença ou enfermidade. 

O acúmulo de evidências sobre a história natural da acondroplasia mostra que crianças e adultos com essa displasia esquelética sofrem impactos não apenas no aspecto físico, mas também nos campos mental (emocional) e de bem-estar social. (13,14). Será positivo ver como os tratamentos farmacológicos para a acondroplasia afetarão esses aspectos da saúde. 

Com base nas evidências publicadas, os indivíduos submetidos a alongamento cirúrgico de membros apresentam melhora do índice de qualidade de vida após a cirurgia (15, 16), o que implica que a melhora da altura foi benéfica para os outros aspectos da saúde destacados na definição da OMS. Quando pensamos sobre essa melhora observada após a cirurgia de alongamento precisamos lembrar que a cirurgia apenas aumenta a altura, não tendo efeito nas outras características da acondroplasia e em suas complicações comuns, ao contrário do que se espera com as terapias farmacológicas. 

Podemos prever um tempo em que bebês e crianças pequenas com acondroplasia não precisarão de ressonâncias magnéticas para descartar estenose do forame magno, ou que crianças não precisarão mais comparecer a consultas repetidas a um otorrinolaringologista para inserir tubos de ouvido, ou que não serão submetidas à amigdalectomia para melhorar sua apnéia do sono, apenas para citar umas poucas situações estressantes pelas quais frequentemente passam ainda tão pequenas. Eles também poderão ser capazes de fazer qualquer coisa que uma criança comum faz, sem os desafios comuns que enfrentam hoje devido ao seu crescimento restrito. 

Em conclusão, com base nas evidências atuais, acredito que, com a melhora do crescimento ósseo, as crianças com acondroplasia em tratamento com vosoritide e, no futuro, com outras terapias potenciais, alcançarão benefícios que vão além da redução do risco de complicações médicas, mas certamente à melhoria nos aspectos mentais e sociais, também. Esses benefícios potenciais devem ser levados em conta pelas partes interessadas (autoridades de saúde, planos de saúde, seguradoras) que serão responsáveis por responder a pergunta quanto a adotar ou não terapias para a acondroplasia. Para mim, a resposta simples a essa pergunta é sim



* Da Wikipedia: Data PDUFA: Na prática regulatória farmacêutica dos Estados Unidos, a data PDUFA é o nome coloquial para a data em que a Food and Drug Administration deve responder a um pedido de novo medicamento ou licença biológica.

1. Toydemir RM, Brassington AE, Bayrak-Toydemir P et al. Novel mutation in FGFR3 causes Camptodactyly, Tall Stature, and Hearing Loss (CATSHL) Syndrome. AGHG 2006; 79 (5): 935-41. Free access.

2. Hoover-Fong J, Scott CI, Jones MC et al. Health supervision for people with achondroplasia. Pediatrics 2020 Jun;145(6):e20201010. Free access.

3. Rousseau F, Bonaventure J, Legeai-Mallet L et al., Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature 1994; 371 (6494); 252–54. Free access.

4. Shiang R, Thompson LM, Zhu YZ et al. Mutations in the transmembrane domain of FGFR3 cause the most common genetic form of dwarfism, achondroplasia. Cell 1994;78 (2): 335–42.

5. Bellus GA, Hefferon TW, Ortiz de Luna R et al. Achondroplasia is defined by recurrent G380R
mutations of FGFR3. Am J Hum Genet 1995; 56:368-73. Free access.

6. Legeai-Mallet L and Savarirayan R. Novel therapeutic approaches for the treatment of achondroplasia. Bone 2020; 141:115579. Free access.

7. Ozasa A, Y. Komatsu A. Yasoda M et al. Complementary antagonistic actions between C-type natriuretic peptide and the MAPK pathway through FGFR-3 in ATDC5 cells. Bone 2005; 36: 1056-64. Free access.

8. Lorget F, Kaci N, Peng J et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia Am J Med Gen 2012; 91(6):1108-14. Free access. 9. Wendt DJ, Dvorak-Ewell M, Bullens S et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015;353(1):132-49.

10. Savarirayan R, Irving M, Bacino CA et al. C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med 2019; 381(1):25-35. Free access.

11. Savarirayan R, Tofts L, Irving M. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020; 396(10252):684-692. Free access.

12. Savarirayan R, Tofts L, Irving M. Safe and persistent growth-promoting effects of vosoritide in children with achondroplasia: 2-year results from an open-label, phase 3 extension study. Genet Med 2021 Aug 2;1-5. doi: 10.1038/s41436-021-01287-7. Free access.

13. Witt S, Kolb B, Bloemeke J et al. Quality of life of children with achondroplasia and their parents - a German cross-sectional study. Orphan J Rare Dis 2019;14(1):194. Free access.

14. Yonko EA, Emanuel JS, Carter EM et al. Quality of life in adults with achondroplasia in the United States. Am J Med Gen 2021; 185(3):695-701.

15. Moraal JM, Elzinga-Plomp A, Jongmans MA et al. Long-term psychosocial functioning after Ilizarov limb lengthening during childhood, Acta Orthopaedica 2009; 80 (6): 704-10. Long-term psychosocial functioning after Ilizarov limb lengthening during childhood: 37 patients followed for 2–14 years. Free access.

16. Kim, SJ., Balce, G.C., Agashe, M.V. et al. Is Bilateral Lower Limb Lengthening Appropriate for Achondroplasia?: Midterm Analysis of the Complications and Quality of Life. Clin Orthop Relat Res 2012; 470: 616–21. Free access.