Tratando a acondroplasia: do sonho à realidade

O futuro bate à porta

Estamos agora a menos de duas semanas do dia do PDUFA* do Voxzogo, quando a Food and Drug Administration (FDA) irá liberar sua resposta ao pedido de comercialização do vosoritide. O vosoritide está em desenvolvimento clínico há cerca de dez anos, sendo investigado como uma terapia para a acondroplasia, a forma mais comum de nanismo. Essa longa estrada tem sido percorrida em meio a vários obstáculos e solavancos ao longo do caminho e, agora que a droga já foi aprovada na Europa, as expectativas são todas sobre como e se a decisão do FDA realmente abrirá novas portas para famílias interessadas em melhorar a saúde de seus filhos com acondroplasia. Mas, vamos ver do que se tratam essas expectativas, já que a próxima semana pode trazer surpresas. 

Como os 17 leitores deste blog certamente sabem, a acondroplasia é causada por uma mutação no gene que codifica uma enzima chamada receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3). Eu sei, eu sei, corro o risco de ficar um pouco repetitivo, mas acho que a volta que farei aqui pode nos ajudar a entender o que podemos esperar do dia PDUFA do vosoritide. 

Causas e consequências

O FGFR3, junto com muitas outras enzimas, desempenha um papel fundamental durante a fase que os cientistas chamam de desenvolvimento. O desenvolvimento começa com o ovo fertilizado e vai até o final da puberdade e é composto por processos biológicos fortemente regulados por centenas de enzimas como o FGFR3. Você pode chamar esses processos de procedimentos operacionais padrão (POPs). Essas enzimas trabalham em conjunto para fazer com que os POPs funcionem sem problemas, mas quando uma delas sofre mudanças (mutação), seja para funcionar mais do que o planejado ou simplesmente para de funcionar, o processo de desenvolvimento é perturbado. 

O FGFR3 é particularmente importante no desenvolvimento ósseo porque atua reduzindo o ritmo de crescimento ósseo, modulando os estímulos de crescimento produzidos por várias outras enzimas. Em um carro, enquanto essas outras enzimas funcionariam como um acelerador, o FGFR3 é um freio. Se não houvesse FGFR3, os ossos cresceriam sem controle e causariam vários problemas médicos. Na verdade, as mutações no FGFR3 que o inativam causam uma síndrome de supercrescimento conhecida como síndrome CATSHL (camptodactilia, estatura alta, escoliose e perda auditiva). (1)

O freio é importante em um carro para que sua velocidade seja controlada. No entanto, a mutação no FGFR3 que causa a acondroplasia faz com que ele funcione demais, de modo que o carro mal consegue se mover (o freio domina o acelerador). O resultado é que, na acondroplasia, os ossos, especialmente os ossos longos e as vértebras, crescem apenas uma fração do que deveriam, em contraste com todos os outros tecidos do corpo. 

Indivíduos com acondroplasia têm baixa estatura adulta, mas esta não é a única característica relevante, uma vez que o crescimento esquelético restrito tem importantes consequências além da altura. O desequilíbrio entre os ossos mais curtos ou estreitos em comparação com todos os outros tecidos normais frequentemente leva à complicações clínicas que estão listadas nas diretrizes publicadas sobre a acondroplasia. 

Devido ao comprometimento do crescimento ósseo, em média os indivíduos com acondroplasia requerem mais utilização de cuidados de saúde, incluindo tratamento cirúrgico para complicações ortopédicas e neurológicas comuns (por exemplo: estenose do forame magno, estenose espinhal, problemas nas articulações etc.), entre outras, enquanto os adultos também são propensos à obesidade, maior incidência de doenças cardíacas e menor expectativa de vida em relação à população em geral. (2) 

À medida que o conhecimento sobre a história natural da acondroplasia é aprofundado, fica claro que se trata de uma desordem genética que afeta muito mais do que a altura final. 

Desenvolvendo a primeira terapia para acondroplasia

A alteração genética que leva à acondroplasia foi identificada há quase 30 anos (3-5), mas apenas mais recentemente esforços foram direcionados para encontrar maneiras de corrigir o defeito de crescimento ósseo causado pela mutação hiperativa do FGFR3. Isso se tornou possível porque as redes químicas reguladas pelo FGFR3 foram identificadas (Figura 1), bem como a maioria das vias conduzidas por outros agentes envolvidos no desenvolvimento e crescimento ósseo. Isso, por sua vez, permitiu aos cientistas descobrir quais dessas vias são afetadas por mutações no FGFR3. (6) 

Figura 1. Vias de sinalização relevantes do FGFR3 no condrócito.

 

Um desses outros agentes de desenvolvimento ósseo é uma enzima chamada receptor de peptídeo natriurético B (NPR-B). Tanto o FGFR3 quanto o NPR-B estão localizados na membrana celular dos condrócitos, as células que governam o crescimento ósseo. Eles podem ser vistos como interruptores de luz nas paredes de nossa casa que são ligados e desligados quando os movemos para cima e para baixo. No corpo, o FGFR3 é ativado por FGFs enquanto o NPR-B é ativado pelo peptídeo natriurético tipo C (CNP). Os cientistas descobriram que o CNP é um agente de crescimento ósseo positivo que atua precisamente reduzindo a atividade do FGFR3 no condrócito. (Figura 2). Eles também viram que a via do FGFR3 pode inibir o eixo CNP + NPR-B. (7) 

Figura 2. Cruzamento das vias de sinalização do FGFR3 e do NPR-B no condrócito.

 

Tendo entendido que o CNP modula a atividade do FGFR3 e que pode estar funcionando menos do que o normal na acondroplasia, o próximo passo foi verificar se o fornecimento suplementar de CNP ajudaria a reduzir os efeitos do FGFR3 mutante. Na verdade, isso foi prontamente visto: a adição de CNP a culturas de células, explantes ósseos e modelos animais de acondroplasia restaurou, pelo menos parcialmente, o crescimento ósseo. (8) Uma primeira terapia potencial para a acondroplasia parecia estar disponível. 

No entanto, um problema que os cientistas enfrentaram ao lidar com o CNP é que se trata de uma molécula frágil. Peptídeos como o CNP são muito ativos e devem permanecer sob controle. Quando no sangue o CNP dura menos de três minutos circulando, pois é um alvo fácil para os sistemas naturais de limpeza que possuímos. Então, como resolver esse problema? Eles aprenderam que outro peptídeo natriurético chamado BNP é naturalmente mais resistente ao sistema de limpeza porque tem uma estrutura ligeiramente diferente. Eles adaptaram o CNP para "parecer" com o BNP e essa mudança deu origem à invenção do vosoritide. (9) Portanto, vosoritide é uma versão modificada do CNP, também chamada de análogo. 

O vosoritide dura cerca de 20 minutos no sangue, tempo suficiente para atingir as zonas de crescimento ósseo (as placas de crescimento) e exercer os seus efeitos. Então, quais são esses efeitos? Ao reduzir a atividade do FGFR3, o eixo NPR-B restaura a capacidade dos condrócitos de proliferar e aumentar (hipertrofiar), as quais são as duas etapas principais pelas quais eles precisam passar para fazer os ossos crescerem. (8) 

Um grande desafio no início do desenvolvimento clínico do vosoritide deve ter sido como medir sua eficácia. Em humanos, o crescimento ósseo constitui um processo longo e lento, portanto as mudanças não são identificadas no dia a dia, mas só podem ser vistas quando dois pontos distantes no tempo são comparados. Esse desenvolvimento lento torna difícil estabelecer objetivos quando alguém está tentando corrigir uma perturbação no processo de crescimento ósseo. Ainda mais difícil seria confirmar se a melhora do crescimento ósseo com a droga experimental proporcionaria benefícios adicionais em termos de redução das complicações médicas frequentes que resultam de ossos curtos e estreitos, como a estenose espinhal. Então, como podemos medir esses efeitos? Após longas discussões, como podemos ver descritas nas muitas conferências públicas (principalmente aquelas conferências financeiras) ao longo dos anos, o parâmetro final acordado entre o desenvolvedor do vosoritide e os reguladores, que permitiria determinar se o vosoritide era benéfico (eficácia) no tratamento da acondroplasia foi a velocidade de crescimento ósseo. 

O Vosoritide vem sendo testado em crianças com acondroplasia há anos e, de acordo com os dados já disponíveis, ajuda a restaurar o crescimento ósseo a um nível próximo do que acontece em uma criança normal. (10-12) Os dados apresentados à Agência Europeia de Medicamentos (EMA) foram analisados ​​e, em agosto passado, o vosoritide foi aprovado para o tratamento da acondroplasia nos países europeus que trabalham com aquela agência. Os mesmos dados também foram submetidos à Food and Drug Administration (FDA), a qual divulgará seus comentários em alguns dias, como mencionei acima. 

O futuro está presente 

A aprovação do vosoritide na Europa é um marco para o tratamento da acondroplasia e muito provavelmente para muitas outras displasias esqueléticas em que o crescimento ósseo é prejudicado. Uma característica importante do eixo CNP + NPR-B é que ele funciona independentemente do FGFR3. O uso de análogos do CNP como o vosoritide (há outros em desenvolvimento) pode ajudar a melhorar o crescimento ósseo nessas outras doenças genéticas, não apenas melhorando a altura, mas também as complicações médicas relacionadas a outras condições de restrição de crescimento, como esperamos ver na acondroplasia. 

Pode levar mais alguns anos para ver se as crianças tratadas com vosoritide sofrerão menos complicações, tais como infecções do ouvido médio, apnéia do sono, estenose espinhal e genu varum, do que o que é frequentemente visto hoje, mas as expectativas de longo prazo sobre esses benefícios potenciais não devem levar à conclusão de que este medicamento, e todos os outros candidatos que virão, não ajudariam a reduzir essas complicações. E por que isso? Simplesmente porque o tratamento é sistêmico, ou seja, o medicamento chega a todos os ossos ao mesmo tempo. Não há lógica em pensar que apenas um tipo de osso seria afetado pelo tratamento. Portanto, o tratamento não deve apenas aumentar o comprimento dos ossos longos, mas também deve ajudar a alargar outros ossos, como as vértebras, que também crescem através das placas de crescimento. 

Saúde infantil 

Aqui está a definição de saúde da Organização Mundial de Saúde: 

• Saúde é um estado de completo bem-estar físico, mental e social e não apenas a ausência de doença ou enfermidade. 

O acúmulo de evidências sobre a história natural da acondroplasia mostra que crianças e adultos com essa displasia esquelética sofrem impactos não apenas no aspecto físico, mas também nos campos mental (emocional) e de bem-estar social. (13,14). Será positivo ver como os tratamentos farmacológicos para a acondroplasia afetarão esses aspectos da saúde. 

Com base nas evidências publicadas, os indivíduos submetidos a alongamento cirúrgico de membros apresentam melhora do índice de qualidade de vida após a cirurgia (15, 16), o que implica que a melhora da altura foi benéfica para os outros aspectos da saúde destacados na definição da OMS. Quando pensamos sobre essa melhora observada após a cirurgia de alongamento precisamos lembrar que a cirurgia apenas aumenta a altura, não tendo efeito nas outras características da acondroplasia e em suas complicações comuns, ao contrário do que se espera com as terapias farmacológicas. 

Podemos prever um tempo em que bebês e crianças pequenas com acondroplasia não precisarão de ressonâncias magnéticas para descartar estenose do forame magno, ou que crianças não precisarão mais comparecer a consultas repetidas a um otorrinolaringologista para inserir tubos de ouvido, ou que não serão submetidas à amigdalectomia para melhorar sua apnéia do sono, apenas para citar umas poucas situações estressantes pelas quais frequentemente passam ainda tão pequenas. Eles também poderão ser capazes de fazer qualquer coisa que uma criança comum faz, sem os desafios comuns que enfrentam hoje devido ao seu crescimento restrito. 

Em conclusão, com base nas evidências atuais, acredito que, com a melhora do crescimento ósseo, as crianças com acondroplasia em tratamento com vosoritide e, no futuro, com outras terapias potenciais, alcançarão benefícios que vão além da redução do risco de complicações médicas, mas certamente à melhoria nos aspectos mentais e sociais, também. Esses benefícios potenciais devem ser levados em conta pelas partes interessadas (autoridades de saúde, planos de saúde, seguradoras) que serão responsáveis por responder a pergunta quanto a adotar ou não terapias para a acondroplasia. Para mim, a resposta simples a essa pergunta é sim. 

 

Referências

* Da Wikipedia: Data PDUFA: Na prática regulatória farmacêutica dos Estados Unidos, a data PDUFA é o nome coloquial para a data em que a Food and Drug Administration deve responder a um pedido de novo medicamento ou licença biológica.

 
1. Toydemir RM, Brassington AE, Bayrak-Toydemir P et al. Novel mutation in FGFR3 causes Camptodactyly, Tall Stature, and Hearing Loss (CATSHL) Syndrome. AGHG 2006; 79 (5): 935-41. Free access.

2. Hoover-Fong J, Scott CI, Jones MC et al. Health supervision for people with achondroplasia. Pediatrics 2020 Jun;145(6):e20201010. Free access.

3. Rousseau F, Bonaventure J, Legeai-Mallet L et al., Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature 1994; 371 (6494); 252–54. Free access.

4. Shiang R, Thompson LM, Zhu YZ et al. Mutations in the transmembrane domain of FGFR3 cause the most common genetic form of dwarfism, achondroplasia. Cell 1994;78 (2): 335–42.

5. Bellus GA, Hefferon TW, Ortiz de Luna R et al. Achondroplasia is defined by recurrent G380R
mutations of FGFR3. Am J Hum Genet 1995; 56:368-73. Free access.

6. Legeai-Mallet L and Savarirayan R. Novel therapeutic approaches for the treatment of achondroplasia. Bone 2020; 141:115579. Free access.

7. Ozasa A, Y. Komatsu A. Yasoda M et al. Complementary antagonistic actions between C-type natriuretic peptide and the MAPK pathway through FGFR-3 in ATDC5 cells. Bone 2005; 36: 1056-64. Free access.

8. Lorget F, Kaci N, Peng J et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia Am J Med Gen 2012; 91(6):1108-14. Free access. 9. Wendt DJ, Dvorak-Ewell M, Bullens S et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015;353(1):132-49.

10. Savarirayan R, Irving M, Bacino CA et al. C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med 2019; 381(1):25-35. Free access.

11. Savarirayan R, Tofts L, Irving M. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020; 396(10252):684-692. Free access.

12. Savarirayan R, Tofts L, Irving M. Safe and persistent growth-promoting effects of vosoritide in children with achondroplasia: 2-year results from an open-label, phase 3 extension study. Genet Med 2021 Aug 2;1-5. doi: 10.1038/s41436-021-01287-7. Free access.

13. Witt S, Kolb B, Bloemeke J et al. Quality of life of children with achondroplasia and their parents - a German cross-sectional study. Orphan J Rare Dis 2019;14(1):194. Free access.

14. Yonko EA, Emanuel JS, Carter EM et al. Quality of life in adults with achondroplasia in the United States. Am J Med Gen 2021; 185(3):695-701.

15. Moraal JM, Elzinga-Plomp A, Jongmans MA et al. Long-term psychosocial functioning after Ilizarov limb lengthening during childhood, Acta Orthopaedica 2009; 80 (6): 704-10. Long-term psychosocial functioning after Ilizarov limb lengthening during childhood: 37 patients followed for 2–14 years. Free access.

16. Kim, SJ., Balce, G.C., Agashe, M.V. et al. Is Bilateral Lower Limb Lengthening Appropriate for Achondroplasia?: Midterm Analysis of the Complications and Quality of Life. Clin Orthop Relat Res 2012; 470: 616–21. Free access.

Treating achondroplasia: from dream to reality

The future is at our door

We are now less than two weeks from Voxzogo's PDUFA* date, the day when the Food and Drug Administration (FDA) will release its response to vosoritide's application for commercialization. Vosoritide has been under clinical development for about ten years now, being investigated as a therapy for achondroplasia, the most common form of dwarfism. This long run has been taken with several humps and bumps throughout the way and, now that the drug is already approved in Europe, the expectations are all on how, and if, the decision by the FDA will truly open new doors for families interested in improving the health of their affected children. But let's see what these expectations are all about since the next steps may come with surprises.

As the 17 readers of this blog certainly know, achondroplasia is caused by a mutation on the gene that encodes an enzyme called fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3). I know, I know, I might become a little bit repetitive, but I think that the circle I will be doing here might help us to understand what we may expect on that vosoritide's breakthrough date (PDUFA). 

Causes and consequences

FGFR3, along with many other enzymes, plays a fundamental role during the phase scientists call development. Development starts with the fertilized egg and goes up until the end of puberty, and it is comprised by biological processes tightly regulated by hundreds of enzymes like FGFR3. You could call these processes standard operating procedures (SOPs). These enzymes work in concert to make the SOPs to run smoothly, but when one of them is modified (mutated) either working more than planned or not working at all, then the development process is deranged. 

FGFR3 is particularly important in bone development because it works by reducing the pace of bone growth, modulating the growth stimuli produced by several other enzymes. In a car, while those other enzymes would work as an accelerator, FGFR3 is a brake. If there was no FGFR3, bones would grow without control and cause several medical problems. In fact, mutations in FGFR3 that inactivate it do cause an overgrowth syndrome known as CATSHL syndrome  (camptodactyly, tall stature, scoliosis and hearing loss) (1).

A brake is important in a car, so its speed can be controlled. However, the mutation in FGFR3 that causes achondroplasia makes it to work too much, so the car can barely move (the brake rules over the accelerator). The result is that, in achondroplasia, bones, and especially the long bones and vertebrae, grow just a fraction of what they were supposed to, in contrast with all other body tissues. Individuals with achondroplasia have short adult stature but this is not the only key characteristic since restricted skeletal growth has consequences beyond height. 

The imbalance between shorter or narrow bones compared to all the other normal tissues will frequently lead to clinical complications that are listed in the published guidelines about achondroplasia. Due to their bone growth impairment, on average individuals with achondroplasia require more healthcare utilization, including surgical treatment to common orthopedic and neurological complications (e.g.: foramen magnum stenosis, spinal stenosis, joint problems, etc.) among others, while adults are also prone to obesity, higher incidence of cardiac disorders and have a shorter life span compared to the general population. (2)

As the knowledge about the natural history of achondroplasia improves it becomes clear that it is a genetic disorder affecting much more than the final height. 

Developing the first therapy for achondroplasia

The gene alteration that leads to achondroplasia was identified almost 30 years ago (3-5), but only more recently efforts have been directed to find ways to correct the bone growth defect caused by the overactive FGFR3 mutation. This became possible because the chemical networks regulated by FGFR3 have been identified (Figure 1) as well as of most of those pathways driven by the other agents involved in bone development and growth. This in turn allowed scientists to find out which of those pathways were impacted by mutations in FGFR3. (6)

Figure 1. FGFR3 relevant pathways in the chondrocyte.

One of those other bone development agents is an enzyme called natriuretic peptide receptor B (NPR-B). Both FGFR3 and NPR-B are located in the cell membrane of the chondrocytes, the cells that govern bone growth. They can be seen as power switches in our home walls that are turned on and off when we move them up and down. In the body, FGFR3 is turned on by FGFs while NPR-B is activated by the C-type natriuretic peptide (CNP). Scientists have discovered that CNP is a positive bone growth agent that works precisely reducing the activity of FGFR3 in the chondrocyte. (Figure 2). They have also seen that the FGFR3 pathway may downregulate the CNP+NPR-B axis. (7)

Figure 2. Crosstalk of FGFR3 and CNP pathways in the chondrocyte.

 

Having learned that CNP modulates FGFR3 activity and that it was working less than normal in achondroplasia, it was natural to check out if providing supplemental CNP would help reducing the effects of the mutated FGFR3. In fact, this was readily seen: adding CNP to cell cultures, bone explants and animal models of achondroplasia restored, at least partially, bone growth. (8) A first potential therapy for achondroplasia was at hand.

However, one problem that scientists faced when dealing with CNP is that this is a fragile molecule. Peptides like CNP are very active and must stay under control. When in the blood CNP will last less than three minutes circulating as it is an easy target for natural clearing systems we have. So, how to solve this problem? They learned that another natriuretic peptide called BNP is naturally more resistant to the clearing system due to having a slightly different structure. They adapted CNP to "look like" BNP and this change rendered the invention of vosoritide. (9) Therefore, vosoritide is a modified version of CNP, also called an analogue.

Vosoritide lasts about 20 minutes in the blood, enough time to reach the bone growth zones (the growth plates) and to exert its effects. So, what are these effects ? By reducing FGFR3 activity the NPR-B axis restores the chondrocyte capability to proliferate and enlarge (hypertrophy), which are the two key steps they need to take to make the bones grow. (8)

One hard challenge in the beginning of the clinical development of vosoritide must have been how to measure its efficacy. In humans, bone growth constitutes a long and slow process so changes are not identified in a day-to-day basis, but can only be seen when two distant time points are compared. This slow development makes it difficult to set objectives when someone is trying to correct a derangement in the bone growth process. Even harder would be to confirm whether the improved bone growth under the experimental drug would provide additional benefits in terms of reducing the frequent medical complications that result from the short and narrow bones, such as spinal stenosis. So, how can we measure those effects? After long discussions, as we can see described in the many public calls (mostly those financial conferences) throughout the years, the agreed endpoint between the developer and regulators that would allow determining if vosoritide was beneficial (efficacy) in the treatment of achondroplasia was bone growth velocity.

Vosoritide has been under tests in children with achondroplasia for years now and, according to the data already available, it helps to restore bone growth to an extent that is close to what happens in an average child. (10-12) The data that have been submitted to the European Medicines Agency (EMA) have been analyzed and, in last August, vosoritide was approved for the treatment of achondroplasia in the European countries that work with that agency. The same data have also been submitted to the Food and Drug Administration (FDA) which will be delivering their feedback in a few days more, as I mentioned above.

The future is present

The approval of vosoritide in Europe is a landmark for the treatment of achondroplasia and very likely to many other skeletal dysplasias where bone growth is impaired. One important characteristic of the CNP+NPR-B axis is that it works independently of FGFR3. The use of CNP analogues like vosoritide (there are others in development) may help improve bone growth in those other genetic disorders, thus not only improving height, but also medical complications related to other restricted growth conditions, as we expect to see in achondroplasia.

It may take a few years more to see whether children being treated with vosoritide will suffer fewer complications such as middle ear infections, sleep apnea, spinal stenosis, genu varum, etc. than what is frequently seen today, but the long term expectations about these potential benefits should not drive any conclusion that this drug, and all the other candidates to come, would not help to reduce those complications. 

And why is that so? Simply because the treatment is systemic, meaning that the drug reaches all bones at the same time. There is no logic in thinking that only one type of bone would be affected by the treatment. Therefore, the treatment not only should increase the length of long bones but also should help widening other bones such as the vertebrae, which grow through growth plates, too.

Children's health

Here is the World Health Organization definition of health:

• Health is a state of complete physical, mental and social well-being and not merely the absence of disease or infirmity.

The accumulating evidence about the natural history of achondroplasia shows that both children and adults with this skeletal dysplasia endure impacts not only on the physical aspect but both in the mental (emotional) and social well being fields, too.(13,14) It will be good to see how the upcoming pharmacological treatments for achondroplasia will affect these aspects of health. Based on published evidence, individuals submitted to limb lengthening have improved quality-of-life after the surgery (15, 16), implying that the improved height was beneficial on those other aspects of health highlighted in the WHO definition. Someone pondering about this improvement seen after lengthening surgery needs to recall that the surgery only increases height, not having any effect in other characteristics of achondroplasia and its common complications, in contrast with what is expected with pharmacological therapies.  

We can foresee a time when babies and toddlers with achondroplasia won't need MRIs to rule out foramen magnum stenosis, or children attending repeated visits to a ENT specialist to insert ear tubes, or undergo amigdalectomy to improve their sleep apnea, just to cite a few of the stressful situations they frequently endure early in life. They might also be able to do anything an average child does, without common challenges they face today due to their restricted growth.

In conclusion, based on the current evidence, I believe that with improved bone growth, children with achondroplasia under treatment with vosoritide, and in the future with other potential therapies, will achieve benefits that go beyond the reduction of the risk of medical complications but also to improvement in mental and social aspects as well. These potential benefits must be kept in mind by stakeholders that will be in charge to decide whether to adopt therapies for achondroplasia or not. For me, the simple answer is yes.

References

* From Wikipedia: PDUFA date: In United States pharmaceutical regulatory practice, the PDUFA date is the colloquial name for the date by which the Food and Drug Administration must respond to a New Drug Application or a Biologics License Application.

1. Toydemir RM, Brassington AE,  Bayrak-Toydemir P et al. Novel mutation in FGFR3 causes Camptodactyly, Tall Stature, and Hearing Loss (CATSHL) Syndrome. AGHG 2006; 79 (5): 935-41. Free access.

2. Hoover-Fong J, Scott CI, Jones MC et al. Health supervision for people with achondroplasia. Pediatrics 2020 Jun;145(6):e20201010. Free access.

3. Rousseau F, Bonaventure J, Legeai-Mallet L et al., Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature 1994; 371 (6494); 252–54. Free access.

4. Shiang R, Thompson LM, Zhu YZ et al. Mutations in the transmembrane domain of FGFR3 cause the most common genetic form of dwarfism, achondroplasia. Cell 1994;78 (2): 335–42.

5. Bellus GA, Hefferon TW, Ortiz de Luna R et al. Achondroplasia is defined by recurrent G380R
mutations of FGFR3. Am J Hum Genet 1995; 56:368-73. Free access.

6. Legeai-Mallet L and Savarirayan R. Novel therapeutic approaches for the treatment of achondroplasia. Bone 2020; 141:115579. Free access.

7. Ozasa A, Y. Komatsu A. Yasoda M et al. Complementary antagonistic actions between C-type natriuretic peptide and the MAPK pathway through FGFR-3 in ATDC5 cells. Bone 2005; 36: 1056-64. Free access.

8. Lorget F, Kaci N, Peng J et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia Am J Med Gen 2012; 91(6):1108-14. Free access.

9. Wendt DJ, Dvorak-Ewell M, Bullens S et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015;353(1):132-49.

10. Savarirayan R, Irving M, Bacino CA et al. C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med 2019; 381(1):25-35. Free access.

 

11. Savarirayan R, Tofts L, Irving M. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020; 396(10252):684-692. Free access.

12.  Savarirayan R, Tofts L, Irving M. Safe and persistent growth-promoting effects of vosoritide in children with achondroplasia: 2-year results from an open-label, phase 3 extension study. Genet Med 2021 Aug 2;1-5. doi: 10.1038/s41436-021-01287-7. Free access.

13. Witt S, Kolb B, Bloemeke J et al. Quality of life of children with achondroplasia and their parents - a German cross-sectional study. Orphan J Rare Dis 2019;14(1):194. Free access. 

14. Yonko EA, Emanuel JS, Carter EM et al. Quality of life in adults with achondroplasia in the United States. Am J Med Gen 2021; 185(3):695-701.

15. Moraal JM, Elzinga-Plomp A, Jongmans MA et al. Long-term psychosocial functioning after Ilizarov limb lengthening during childhood, Acta Orthopaedica 2009; 80 (6): 704-10. Long-term psychosocial functioning after Ilizarov limb lengthening during childhood: 37 patients followed for 2–14 years. Free access.

16. Kim, SJ., Balce, G.C., Agashe, M.V. et al. Is Bilateral Lower Limb Lengthening Appropriate for Achondroplasia?: Midterm Analysis of the Complications and Quality of Life. Clin Orthop Relat Res 2012; 470: 616–21. Free access.

Treating achondroplasia: vosoritide approved in Europe for the treatment of achondroplasia

This is a major breakthrough. The European Medicines Agency (EMA) has just released their decision to approve Voxzogo (vosoritide) for the treatment of achondroplasia in children two year-old and older until their growth plates close.

EMA approval decision.

This approval comes not far behind the recent decision by the French health authority to grant temporary approval for vosoritide in children 5+ years of age in July. You can read the French authorization and prescription protocol here (in French).

You can read the Biomarin's press release here. 

Great news for so many children in the world!

Treating achondroplasia: nine years online

 The blog "Treating achondroplasia" turned nine years old this year. When I started to write the articles for the blog the landscape was completely different: there was really nothing in the horizon towards therapeutic strategies for achondroplasia. Individuals with achondroplasia could only - and, as matter of fact, this is still true today - rely on surgical procedures to correct or improve skeletal problems which come with the typical bone growth impairment caused by the overactive fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) mutation. Infants with foramen magnum stenosis, children with bowed legs, teens and adults with spinal stenosis sometimes must undergo several surgical interventions to control these and other common neurological and orthopedic complications seen in achondroplasia.

However, things are changing. There are now several potential pharmacological therapies in several stages of development as you can see in the last article published in January in the blog. One of them, vosoritide, is in the last sprint towards approval by two of the most important world regulatory agencies, the European Medicines Agency (EMA) and the Food and Drug Administration (FDA). Others still have to prove their safety and efficacy in clinical trials and most of them should reach the stage where vosoritide is now. If vosoritide data provided by the developer to EMA and FDA is sound and reliable it is expected that it will be approved and made available next year. This will become a turning point. 

Achondroplasia is a genetic disorder of bone development, meaning that the effects of the mutation in FGFR3 are restricted to the life interval when bones grow. FGFR3 is a natural inhibitor of the bone growth process and, because of the mutation, in achondroplasia it is working too much leading to growth arrest.The end of puberty also represents the end of the bone development process. Unfortunately, because of this, adult individuals would have no benefits in receiving a therapy against FGFR3, at least with the intent of achieving bone growth.

Therapies for achondroplasia will benefit children and teenagers and it is expected that the earlier they start a therapy the better would be the outcomes, although this expectation still needs to be confirmed with data coming from the studies in younger children currently ongoing. 

Why is important to start the therapy early?  Because it is during the first two years of life (and specially during the first year) that children experiment their highest growth velocity rate. Of course, achondroplasia is already identifiable before birth but it is unlikely that a pharmacological intervention so early in life will be available soon. It is during the first two years of life that most of the clinical features of achondroplasia will be established so, if a therapy can be initiated early, it might more efficiently reduce or mitigate those features, which in turn might prevent the common complications I mentioned above.

The Treating Achondroplasia blog is active and I will keep publishing updates as relevant information is released. I really hope that the blog is helping the interested reader to better understand achondroplasia, FGFR3 and what to expect with the new therapies. See you soon. ;)

 

Tratando a acondroplasia: uma revisão de 2020

Um ano difícil

Que ano difícil e desafiador para todos nós foi 2020. A pandemia do novo coronavírus tem causado tantos transtornos em nosso mundo que ninguém é capaz de dizer quando nossas vidas voltarão ao normal novamente. 

Em um artigo anterior, mencionei que não queria ficar sempre repetindo as mesmas informações aqui e essa era a explicação para não postar com mais frequência no blog. Também mencionei que mantenho um grupo no Facebook chamado Achondroplasia, onde os seguidores podem ficar por dentro das informações mais recentes sobre terapias para a acondroplasia à medida que são divulgadas ao público. Nesse sentido, o blog Tratando a Acondroplasia continua ativo, disponibilizando informações mais detalhadas sobre tratamentos para a acondroplasia a todos os interessados.

 De todo modo, houve tantas notícias novas no campo da acondroplasia em 2020 que achei que seria bom analisá-las em uma breve revisão aqui. Vamos começar verificando cada um dos principais tratamentos potenciais e apresentando os novos anunciados durante o ano. Na Tabela 1, você pode ver o status de desenvolvimento atual disponível publicamente. Todos eles, exceto o inibidor de tirosina quinase (TKI) ASP-5878, já foram revisados ​​no blog. Para obter informações mais detalhadas sobre esses medicamentos, visite a página de índice para encontrar esses artigos.

Tabela 1. Lista de potenciais terapias para acondroplasia. 

CNP: peptídeo natriurético tipo C. SC: subcutâneo. MA: autorização de comercialização. TKI: inibidor de tirosina quinase. NA: não disponível.

Vosoritide

A principal notícia sobre o vosoritide é que a Biomarin submeteu pedidos de autorização de comercialização às agências reguladoras europeia e americana (EMA e FDA) em agosto, com uma aprovação potencial estimada nos EUA em agosto de 2021. Em setembro, o desenvolvedor publicou os resultados completos do estudo de fase 3 (1), que demonstraram uma melhora significativa na velocidade de crescimento com vosoritide em comparação com o placebo depois de um ano de tratamento. Mais recentemente, eles anunciaram que a melhora na velocidade de crescimento demonstrou ser sustentada após dois anos de terapia com vosoritide, semelhante ao que foi visto no estudo de extensão de longo prazo com participantes do estudo de fase 2. Além disso, o estudo de fase 2 com bebês e crianças pequenas (<5 anos) está em andamento. 

Também recentemente, eles iniciaram um estudo com o vosoritide em outras causas de baixa estatura. 

 

TransCon-CNP 

A principal diferença entre o TransCon-CNP e o vosoritide é que o TransCon-CNP é administrado por meio de um sistema de liberação lenta, permitindo uma dose semanal com exposição sustentada ao seu análogo, em contraste com a dosagem diária do vosoritide. Em estudos pré-clínicos, eles mostraram que seu análogo do CNP era superior ao vosoritide (2). A Ascendis Pharma iniciou o estudo de fase 2 ACcomplisH com TransCon-CNP e, de acordo com o site ClinicalTrials.gov, ainda estão aceitando candidatos.

 

Recifercept

 A molécula TA-46 original foi inicialmente desenvolvida pela Therachon como uma injeção subcutânea semanal (3). Em setembro, durante a Conferência de Pesquisa de Acondroplasia organizada pelo Chandler Crews Project, descobrimos que o laboratório agora está trabalhando com uma programação de dosagem diária dessa nova medicação. No final de dezembro, a Pfizer publicou os testes pré-clínicos realizados com o recifercept, mostrando que essa molécula é, na verdade, o resultado de modificações feitas na molécula original TA-46 desenvolvida pela Therachon (4). O recifercept é uma forma livre modificada do receptor de fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) que funciona como uma "armadilha de ligante", capturando ativadores de FGFRs antes que eles possam se ligar a esses receptores e ativá-los. Sem os ativadores (ligantes), o FGFR3 não seria tão ativo quanto o esperado e isso ajudaria a restaurar o crescimento ósseo. Duas semanas atrás, a Pfizer anunciou o início de seu estudo de fase 2.

 

Infigratinib

O infigratinib é um TKI oral desenvolvido inicialmente para tratar vários tipos de câncer em que os FGFRs, inclusive o FGFR3, desempenham um papel importante para a progressão da doença. Ele age bloqueando as cascatas de sinalização dos FGFRs dentro da célula. Dado que um FGFR3 anormal e superativo é a causa da acondroplasia, os pesquisadores procuraram descobrir se o infigratinib poderia ser usado para tratar esta displasia esquelética. Estudos pré-clínicos demonstraram que ele realmente resgata o crescimento ósseo em um modelo de acondroplasia de camundongo em doses muito mais baixas do que aquelas usadas nos primeiros estudos em câncer (5). Durante o congresso ENDO 2020 eles apresentaram um pôster  com testes pré-clínicos realizados com infigratinib mostrando melhora significativa do crescimento ósseo e nenhum efeito no metabolismo do fósforo com doses baixas, semelhantes às pretendidas para ensaios clínicos (6). Essa informação sobre o metabolismo do fósforo é importante do ponto de vista da segurança da medicação. Nesses estudos, eles também verificaram que o infigratinib foi superior ao vosoritide no resgate do crescimento ósseo. A QED iniciou recentemente seu estudo de fase 2 com infigratinib.

 

Meclizina

O reaproveitamento de medicamentos é uma estratégia em que os investigadores tentam encontrar novas indicações terapêuticas para medicamentos antigos. O conceito é que a pesquisa para a nova indicação seja muito menos cara e o custo final do medicamento, se aprovado, seja certamente mais acessível do que o de compostos recém-criados. A meclizina é um medicamento antigo que há décadas tem sido usado para tratar o enjôo de movimento. Em um esforço para encontrar tratamentos potenciais para a acondroplasia, o grupo japonês da Universidade de Nagoya liderado pelo Dr. Kitoh descobriu que a meclizina foi capaz de inibir a função do FGFR3 e resgatar parcialmente o crescimento ósseo em seu modelo animal (7). Posteriormente, eles realizaram um estudo de fase 1 em crianças com acondroplasia (8). O estudo mostrou que a meclizina pode ser adequada em uma única dose diária (mas isso precisa ser explorado em estudos subsequentes). Eles planejavam iniciar um estudo de fase 2 em 2020, mas não encontrei atualizações sobre o status desse programa.

 

RBM-007

A Ribomic vem desenvolvendo o RBM-007, um aptâmero anti-FGF2 desenvolvido para tratar condições em que o FGF2 tem um papel relevante no mecanismo da doença (9). Uma vez que o FGF2 é considerado um ativador (ligante) chave do FGFR3 e que na acondroplasia o FGFR3 é hiperativo, então se esse fosse menos ativado pelo FGF2 talvez o crescimento ósseo pudesse ser restaurado. Em seu site, a Ribomic menciona que em estudos pré-clínicos o RBM-007 de fato resgatou o crescimento ósseo (mas não consegui encontrar nenhum artigo publicado mostrando seus resultados em um modelo de acondroplasia). Eles já começaram um estudo clínico de fase 1 para avaliar este aptâmero para a acondroplasia.

 

ASP-5878

A Astellas Pharma publicou recentemente um estudo onde explorou o uso de ASP-5878, um TKI semelhante ao infigratinib, em modelos pré-clínicos para tratar a acondroplasia (10). Eles descobriram que a droga era capaz de melhorar o crescimento ósseo, porém era menos eficaz em comparação com um controle positivo, um análogo do CNP com a mesma estrutura do vosoritide.

 

ASB-20123

Asubio, uma empresa de biotecnologia japonesa que foi recentemente incorporada pela Daichii-Sankio (DK), estava desenvolvendo outro análogo do CNP com base na fusão do fragmento ativo do CNP e um fragmento da base estrutural do hormônio grelina para ajudar a melhorar a conhecida meia-vida curta do CNP. Eles publicaram alguns estudos mostrando que sua molécula foi capaz de melhorar o crescimento ósseo em modelos pré-clínicos (11), mas não consegui encontrar nenhuma nova notícia sobre esse composto no site da DK ou na literatura.

 

Referências

1. Savarirayan R et al. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020; 396 (10257):1070.

2. Breinholt VM et al. TransCon CNP, a Sustained-Release C-Type Natriuretic Peptide Prodrug, a Potentially Safe and Efficacious New Therapeutic Modality for the Treatment of Comorbidities Associated with Fibroblast Growth Factor Receptor 3-Related Skeletal Dysplasias.  J Pharmacol Exp Ther 2019; 370(3): 459-71. Open access.

3. Garcia S et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med 2013; 5 (203):203ra124. Open access after registration.

4. Gonçalves D et al. In vitro and in vivo characterization of Recifercept, a soluble fibroblast growth factor receptor 3, as treatment for achondroplasia. PLoS ONE 2020; 15(12): e0244368. Open access.

5. Komla-Ebri D et al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016; 126(5):1871-84. Open access.

6. Demuynck B et al. Support for a new therapeutic approach of using a low-dose FGFR tyrosine kinase inhibitor (infigratinib) for achondroplasia. Approved by but not presented at ENDO 2020 due to COVID-19 pandemics. Acessed on 01-Jan-2021. Open access.

7. Matsushita M et al. Meclozine promotes longitudinal skeletal growth in transgenic mice with achondroplasia carrying a gain-of-function mutation in the FGFR3 gene.  Endocrinology 2015; 156(2):548-54. Open access.

8. Kitoh H et al. Pharmacokinetics and safety after once and twice a day doses of meclizine hydrochloride administered to children with achondroplasia. PLoS ONE 2020;15(4):e0229639. Open access.

9. Ling Jin et al. Dual Therapeutic Action of a Neutralizing Anti-FGF2 Aptamer in Bone Disease and Bone Cancer Pain.  Mol Ther 2016; 24 (11): 1974-1986. Open access.

10. Ozaki T et al. Evaluation of FGFR inhibitor ASP5878 as a drug candidate for achondroplasia. Sci Rep 2020; 10: 20915. Open access.

11. Morozumi N et al. ASB20123: A novel C-type natriuretic peptide derivative for treatment of growth failure and dwarfism. PLoSONE 2019;14(2):e0212680. Open access.

 

 

 

Treating achondroplasia: 2020 in review

A tough year

This 2020 was tough, challenging year for all of us. The new coronavirus pandemic has been causing so much disruption in our world and nobody can say when our lives will be back (or close to) normal again.

In a previous article, I mentioned that I didn't want to just keep repeating the same information over and over again here and that was the explanation for not posting more frequently in the blog. I have also mentioned that I keep a Facebook group called Achondroplasia, where followers can stay on top of the newest information about therapies for achondroplasia as they are released to the public. In this sense, the blog Treating Achondroplasia keeps being active, providing more in depth information to all interested people.

Notwithstanding, there have been so many new research developments in the achondroplasia field in 2020 that I thought it would be good to go through them in a short review here. 

Let's start checking out each of the main potential treatments and introducing the new ones announced during the year. In Table 1 you can see their current development status as publicly available. All of them but the tyrosine kinase inhibitor (TKI) ASP-5878 have already been reviewed in the blog. To get more detailed information about these drugs just visit the index page to find those articles.

Table 1. List of potential therapies for achondroplasia.

CNP: C-type natriuretic peptide. RoA: route of administration. SC: subcutaneous. MA: market authorization. TKI: tyrosine kinase inhibitor. NA: not available.

Vosoritide

 The main news about vosoritide is that Biomarin has submitted market authorization applications both to the European and American regulatory agencies (EMA and FDA) back in August, with a potential approval estimated to be released in US by August 2021.

Back in September, the developer has published the full results from the phase 3 study (1), which demonstrated a significant improvement in growth velocity with vosoritide compared to placebo after one year. More recently they announced that the improvement in growth velocity has been shown to be sustained after two years of therapy with vosoritide, similar to what has been seen in the long term extension study with the participant of the phase 2 study. Furthermore, the phase 2 study with infants and toddlers (<5 years old) is currently ongoing.

Also recently, they have started a study with vosoritide in other causes of short stature.

TransCon-CNP

The main difference between TransCon-CNP and vosoritide is that TransCon-CNP is delivered through a slow release system allowing a weekly dose with sustained exposure to their analogue in contrast with vosoritide's daily dosing. In pre-clinical studies they showed that their CNP analogue was superior to vosoritide (2).

Ascendis Pharma has started the phase 2 study ACcomplisH with TransCon-CNP and, according with the site ClinicalTrials.gov they are still accepting candidates.

Recifercept 

The original TA-46 molecule has been initially developed by Therachon as a weekly subcutaneous injection (3). Back in September, during the Achondroplasia Research Conference organized by the Chandler Crews Project, we learned that the developer is now working with a daily dosing schedule. In the end of December Pfizer has published the pre-clinical tests performed with recifercept, showing that this molecule is, in fact, the result of modifications made in the original molecule TA-46 developed by Therachon (4). Recifercept is a modified, free form of the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) that works as a "ligand trap", capturing FGFR activators before they can bind and activate these receptors, including FGFR3. Without the activators (ligands) FGFR3 would not be as active as expected and this would help restoring bone growth. Two weeks ago, Pfizer announced the start of their phase 2 study.

Infigratinib

Infigratinib is an oral TKI initially developed to treat several types of cancer where FGFRs play an important role for the progression of the disease. It works by blocking the FGFRs' signaling cascades inside the cell. Given that an abnormal, overactive FGFR3 is the cause of achondroplasia, investigators sought to find whether infigratinib could be used to treat this skeletal dysplasia. Preclinical studies demonstrated that it indeed rescues bone growth in a mouse model of achondroplasia, in doses much lower than those used in the first studies in cancer (5). They recently presented a poster in the ENDO 2020 meeting with pre-clinical tests performed with infigratinib showing significant improvement of bone growth and no effect on phosphorus metabolism with low doses similar to those intended for clinical trials (6). This is important from the safety standpoint. In those studies they also found that infigratinib was superior to vosoritide. QED has recently started their phase 2 study with infigratinib.

 

Meclizine

Drug repurposing is a strategy where investigators try to find new therapeutic indications for old drugs. The concept is that its development for the new purpose should be much less expensive and the final drug cost, if approved, would be surely more affordable than the cost of newly created compounds. Meclizine is an old drug that has been used to treat motion sickness for decades. In an effort to find potential treatments for achondroplasia the Japanese group from University of Nagoya leaded by Dr. Kitoh has found that meclizine was able to inhibit the FGFR3 function and to partially rescue bone growth in their animal model (7). They have subsequently conducted a phase 1 study in children with achondroplasia (8). The study showed that meclizine could be suitable for a single daily dose (but this needs to be further explored in subsequent studies). They were planning to start a phase 2 study during 2020, but I couldn't find any updates on the status of this program lately.

 

RBM-007

 Ribomic has been developing RBM-007, an anti-FGF2 aptamer developed to treat conditions where FGF2 has a relevant role in the mechanism of disease (9). Since FGF2 is considered a key activator (ligand) of FGFR3 and that in achondroplasia FGFR3 is overactive, then if it was less activated by FGF2 perhaps bone growth could be restored. In their website, Ribomic mentions that in preclinical studies RBM-007 indeed rescued bone growth (but I could not find any published article showing their results in a model of achondroplasia). They have already started a phase 1 clinical trial to evaluate this aptamer for achondroplasia.

 

ASP-5878

Astellas Pharma has recently published a study where they explored the use of ASP-5878, a TKI similar to infigratinib, in pre-clinical models to treat achondroplasia (10). They found that the drug was able to improve bone growth, however it was less effective compared to a positive control, a CNP analogue bearing the same structure of vosoritide.

 

ASB-20123

Asubio, a Japanese biotech that was recently incorporated by Daichii-Sankio (DK), was developing another CNP analogue based in the fusion of the active fragment of CNP and a backbone fragment of the hormone ghrelin to help improving the known short half-life of CNP. They have published some studies showing that their molecule was able to improve bone growth in pre-clinical models (11) but I couldn't find any news about this compound in the DK website or in the literature.
 

 

References

1. Savarirayan R et al. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020; 396 (10257):1070.

2. Breinholt VM et al. TransCon CNP, a Sustained-Release C-Type Natriuretic Peptide Prodrug, a Potentially Safe and Efficacious New Therapeutic Modality for the Treatment of Comorbidities Associated with Fibroblast Growth Factor Receptor 3-Related Skeletal Dysplasias.  J Pharmacol Exp Ther 2019; 370(3): 459-71. Open access.

3. Garcia S et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med 2013; 5 (203):203ra124. Open access after registration.

4. Gonçalves D et al. In vitro and in vivo characterization of Recifercept, a soluble fibroblast growth factor receptor 3, as treatment for achondroplasia. PLoS ONE 2020; 15(12): e0244368. Open access.

5. Komla-Ebri D et al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016; 126(5):1871-84. Open access.

6. Demuynck B et al. Support for a new therapeutic approach of using a low-dose FGFR tyrosine kinase inhibitor (infigratinib) for achondroplasia. Approved by but not presented at ENDO 2020 due to COVID-19 pandemics. Acessed on 01-Jan-2021. Open access.

7. Matsushita M et al. Meclozine promotes longitudinal skeletal growth in transgenic mice with achondroplasia carrying a gain-of-function mutation in the FGFR3 gene.  Endocrinology 2015; 156(2):548-54. Open access.

8. Kitoh H et al. Pharmacokinetics and safety after once and twice a day doses of meclizine hydrochloride administered to children with achondroplasia. PLoS ONE 2020;15(4):e0229639. Open access.

9. Ling Jin et al. Dual Therapeutic Action of a Neutralizing Anti-FGF2 Aptamer in Bone Disease and Bone Cancer Pain.  Mol Ther 2016; 24 (11): 1974-1986. Open access.

10. Ozaki T et al. Evaluation of FGFR inhibitor ASP5878 as a drug candidate for achondroplasia. Sci Rep 2020; 10: 20915. Open access.

11. Morozumi N et al. ASB20123: A novel C-type natriuretic peptide derivative for treatment of growth failure and dwarfism. PLoSONE 2019;14(2):e0212680. Open access.