Tratando a acondroplasia: uma revisão de 2020

Um ano difícil

Que ano difícil e desafiador para todos nós foi 2020. A pandemia do novo coronavírus tem causado tantos transtornos em nosso mundo que ninguém é capaz de dizer quando nossas vidas voltarão ao normal novamente. 

Em um artigo anterior, mencionei que não queria ficar sempre repetindo as mesmas informações aqui e essa era a explicação para não postar com mais frequência no blog. Também mencionei que mantenho um grupo no Facebook chamado Achondroplasia, onde os seguidores podem ficar por dentro das informações mais recentes sobre terapias para a acondroplasia à medida que são divulgadas ao público. Nesse sentido, o blog Tratando a Acondroplasia continua ativo, disponibilizando informações mais detalhadas sobre tratamentos para a acondroplasia a todos os interessados.

 De todo modo, houve tantas notícias novas no campo da acondroplasia em 2020 que achei que seria bom analisá-las em uma breve revisão aqui. Vamos começar verificando cada um dos principais tratamentos potenciais e apresentando os novos anunciados durante o ano. Na Tabela 1, você pode ver o status de desenvolvimento atual disponível publicamente. Todos eles, exceto o inibidor de tirosina quinase (TKI) ASP-5878, já foram revisados ​​no blog. Para obter informações mais detalhadas sobre esses medicamentos, visite a página de índice para encontrar esses artigos.

Tabela 1. Lista de potenciais terapias para acondroplasia. 

CNP: peptídeo natriurético tipo C. SC: subcutâneo. MA: autorização de comercialização. TKI: inibidor de tirosina quinase. NA: não disponível.

Vosoritide

A principal notícia sobre o vosoritide é que a Biomarin submeteu pedidos de autorização de comercialização às agências reguladoras europeia e americana (EMA e FDA) em agosto, com uma aprovação potencial estimada nos EUA em agosto de 2021. Em setembro, o desenvolvedor publicou os resultados completos do estudo de fase 3 (1), que demonstraram uma melhora significativa na velocidade de crescimento com vosoritide em comparação com o placebo depois de um ano de tratamento. Mais recentemente, eles anunciaram que a melhora na velocidade de crescimento demonstrou ser sustentada após dois anos de terapia com vosoritide, semelhante ao que foi visto no estudo de extensão de longo prazo com participantes do estudo de fase 2. Além disso, o estudo de fase 2 com bebês e crianças pequenas (<5 anos) está em andamento. 

Também recentemente, eles iniciaram um estudo com o vosoritide em outras causas de baixa estatura. 

 

TransCon-CNP 

A principal diferença entre o TransCon-CNP e o vosoritide é que o TransCon-CNP é administrado por meio de um sistema de liberação lenta, permitindo uma dose semanal com exposição sustentada ao seu análogo, em contraste com a dosagem diária do vosoritide. Em estudos pré-clínicos, eles mostraram que seu análogo do CNP era superior ao vosoritide (2). A Ascendis Pharma iniciou o estudo de fase 2 ACcomplisH com TransCon-CNP e, de acordo com o site ClinicalTrials.gov, ainda estão aceitando candidatos.

 

Recifercept

 A molécula TA-46 original foi inicialmente desenvolvida pela Therachon como uma injeção subcutânea semanal (3). Em setembro, durante a Conferência de Pesquisa de Acondroplasia organizada pelo Chandler Crews Project, descobrimos que o laboratório agora está trabalhando com uma programação de dosagem diária dessa nova medicação. No final de dezembro, a Pfizer publicou os testes pré-clínicos realizados com o recifercept, mostrando que essa molécula é, na verdade, o resultado de modificações feitas na molécula original TA-46 desenvolvida pela Therachon (4). O recifercept é uma forma livre modificada do receptor de fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) que funciona como uma "armadilha de ligante", capturando ativadores de FGFRs antes que eles possam se ligar a esses receptores e ativá-los. Sem os ativadores (ligantes), o FGFR3 não seria tão ativo quanto o esperado e isso ajudaria a restaurar o crescimento ósseo. Duas semanas atrás, a Pfizer anunciou o início de seu estudo de fase 2.

 

Infigratinib

O infigratinib é um TKI oral desenvolvido inicialmente para tratar vários tipos de câncer em que os FGFRs, inclusive o FGFR3, desempenham um papel importante para a progressão da doença. Ele age bloqueando as cascatas de sinalização dos FGFRs dentro da célula. Dado que um FGFR3 anormal e superativo é a causa da acondroplasia, os pesquisadores procuraram descobrir se o infigratinib poderia ser usado para tratar esta displasia esquelética. Estudos pré-clínicos demonstraram que ele realmente resgata o crescimento ósseo em um modelo de acondroplasia de camundongo em doses muito mais baixas do que aquelas usadas nos primeiros estudos em câncer (5). Durante o congresso ENDO 2020 eles apresentaram um pôster  com testes pré-clínicos realizados com infigratinib mostrando melhora significativa do crescimento ósseo e nenhum efeito no metabolismo do fósforo com doses baixas, semelhantes às pretendidas para ensaios clínicos (6). Essa informação sobre o metabolismo do fósforo é importante do ponto de vista da segurança da medicação. Nesses estudos, eles também verificaram que o infigratinib foi superior ao vosoritide no resgate do crescimento ósseo. A QED iniciou recentemente seu estudo de fase 2 com infigratinib.

 

Meclizina

O reaproveitamento de medicamentos é uma estratégia em que os investigadores tentam encontrar novas indicações terapêuticas para medicamentos antigos. O conceito é que a pesquisa para a nova indicação seja muito menos cara e o custo final do medicamento, se aprovado, seja certamente mais acessível do que o de compostos recém-criados. A meclizina é um medicamento antigo que há décadas tem sido usado para tratar o enjôo de movimento. Em um esforço para encontrar tratamentos potenciais para a acondroplasia, o grupo japonês da Universidade de Nagoya liderado pelo Dr. Kitoh descobriu que a meclizina foi capaz de inibir a função do FGFR3 e resgatar parcialmente o crescimento ósseo em seu modelo animal (7). Posteriormente, eles realizaram um estudo de fase 1 em crianças com acondroplasia (8). O estudo mostrou que a meclizina pode ser adequada em uma única dose diária (mas isso precisa ser explorado em estudos subsequentes). Eles planejavam iniciar um estudo de fase 2 em 2020, mas não encontrei atualizações sobre o status desse programa.

 

RBM-007

A Ribomic vem desenvolvendo o RBM-007, um aptâmero anti-FGF2 desenvolvido para tratar condições em que o FGF2 tem um papel relevante no mecanismo da doença (9). Uma vez que o FGF2 é considerado um ativador (ligante) chave do FGFR3 e que na acondroplasia o FGFR3 é hiperativo, então se esse fosse menos ativado pelo FGF2 talvez o crescimento ósseo pudesse ser restaurado. Em seu site, a Ribomic menciona que em estudos pré-clínicos o RBM-007 de fato resgatou o crescimento ósseo (mas não consegui encontrar nenhum artigo publicado mostrando seus resultados em um modelo de acondroplasia). Eles já começaram um estudo clínico de fase 1 para avaliar este aptâmero para a acondroplasia.

 

ASP-5878

A Astellas Pharma publicou recentemente um estudo onde explorou o uso de ASP-5878, um TKI semelhante ao infigratinib, em modelos pré-clínicos para tratar a acondroplasia (10). Eles descobriram que a droga era capaz de melhorar o crescimento ósseo, porém era menos eficaz em comparação com um controle positivo, um análogo do CNP com a mesma estrutura do vosoritide.

 

ASB-20123

Asubio, uma empresa de biotecnologia japonesa que foi recentemente incorporada pela Daichii-Sankio (DK), estava desenvolvendo outro análogo do CNP com base na fusão do fragmento ativo do CNP e um fragmento da base estrutural do hormônio grelina para ajudar a melhorar a conhecida meia-vida curta do CNP. Eles publicaram alguns estudos mostrando que sua molécula foi capaz de melhorar o crescimento ósseo em modelos pré-clínicos (11), mas não consegui encontrar nenhuma nova notícia sobre esse composto no site da DK ou na literatura.

 

Referências

1. Savarirayan R et al. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020; 396 (10257):1070.

2. Breinholt VM et al. TransCon CNP, a Sustained-Release C-Type Natriuretic Peptide Prodrug, a Potentially Safe and Efficacious New Therapeutic Modality for the Treatment of Comorbidities Associated with Fibroblast Growth Factor Receptor 3-Related Skeletal Dysplasias.  J Pharmacol Exp Ther 2019; 370(3): 459-71. Open access.

3. Garcia S et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med 2013; 5 (203):203ra124. Open access after registration.

4. Gonçalves D et al. In vitro and in vivo characterization of Recifercept, a soluble fibroblast growth factor receptor 3, as treatment for achondroplasia. PLoS ONE 2020; 15(12): e0244368. Open access.

5. Komla-Ebri D et al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016; 126(5):1871-84. Open access.

6. Demuynck B et al. Support for a new therapeutic approach of using a low-dose FGFR tyrosine kinase inhibitor (infigratinib) for achondroplasia. Approved by but not presented at ENDO 2020 due to COVID-19 pandemics. Acessed on 01-Jan-2021. Open access.

7. Matsushita M et al. Meclozine promotes longitudinal skeletal growth in transgenic mice with achondroplasia carrying a gain-of-function mutation in the FGFR3 gene.  Endocrinology 2015; 156(2):548-54. Open access.

8. Kitoh H et al. Pharmacokinetics and safety after once and twice a day doses of meclizine hydrochloride administered to children with achondroplasia. PLoS ONE 2020;15(4):e0229639. Open access.

9. Ling Jin et al. Dual Therapeutic Action of a Neutralizing Anti-FGF2 Aptamer in Bone Disease and Bone Cancer Pain.  Mol Ther 2016; 24 (11): 1974-1986. Open access.

10. Ozaki T et al. Evaluation of FGFR inhibitor ASP5878 as a drug candidate for achondroplasia. Sci Rep 2020; 10: 20915. Open access.

11. Morozumi N et al. ASB20123: A novel C-type natriuretic peptide derivative for treatment of growth failure and dwarfism. PLoSONE 2019;14(2):e0212680. Open access.

 

 

 

Treating achondroplasia: 2020 in review

A tough year

This 2020 was tough, challenging year for all of us. The new coronavirus pandemic has been causing so much disruption in our world and nobody can say when our lives will be back (or close to) normal again.

In a previous article, I mentioned that I didn't want to just keep repeating the same information over and over again here and that was the explanation for not posting more frequently in the blog. I have also mentioned that I keep a Facebook group called Achondroplasia, where followers can stay on top of the newest information about therapies for achondroplasia as they are released to the public. In this sense, the blog Treating Achondroplasia keeps being active, providing more in depth information to all interested people.

Notwithstanding, there have been so many new research developments in the achondroplasia field in 2020 that I thought it would be good to go through them in a short review here. 

Let's start checking out each of the main potential treatments and introducing the new ones announced during the year. In Table 1 you can see their current development status as publicly available. All of them but the tyrosine kinase inhibitor (TKI) ASP-5878 have already been reviewed in the blog. To get more detailed information about these drugs just visit the index page to find those articles.

Table 1. List of potential therapies for achondroplasia.

CNP: C-type natriuretic peptide. RoA: route of administration. SC: subcutaneous. MA: market authorization. TKI: tyrosine kinase inhibitor. NA: not available.

Vosoritide

 The main news about vosoritide is that Biomarin has submitted market authorization applications both to the European and American regulatory agencies (EMA and FDA) back in August, with a potential approval estimated to be released in US by August 2021.

Back in September, the developer has published the full results from the phase 3 study (1), which demonstrated a significant improvement in growth velocity with vosoritide compared to placebo after one year. More recently they announced that the improvement in growth velocity has been shown to be sustained after two years of therapy with vosoritide, similar to what has been seen in the long term extension study with the participant of the phase 2 study. Furthermore, the phase 2 study with infants and toddlers (<5 years old) is currently ongoing.

Also recently, they have started a study with vosoritide in other causes of short stature.

TransCon-CNP

The main difference between TransCon-CNP and vosoritide is that TransCon-CNP is delivered through a slow release system allowing a weekly dose with sustained exposure to their analogue in contrast with vosoritide's daily dosing. In pre-clinical studies they showed that their CNP analogue was superior to vosoritide (2).

Ascendis Pharma has started the phase 2 study ACcomplisH with TransCon-CNP and, according with the site ClinicalTrials.gov they are still accepting candidates.

Recifercept 

The original TA-46 molecule has been initially developed by Therachon as a weekly subcutaneous injection (3). Back in September, during the Achondroplasia Research Conference organized by the Chandler Crews Project, we learned that the developer is now working with a daily dosing schedule. In the end of December Pfizer has published the pre-clinical tests performed with recifercept, showing that this molecule is, in fact, the result of modifications made in the original molecule TA-46 developed by Therachon (4). Recifercept is a modified, free form of the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) that works as a "ligand trap", capturing FGFR activators before they can bind and activate these receptors, including FGFR3. Without the activators (ligands) FGFR3 would not be as active as expected and this would help restoring bone growth. Two weeks ago, Pfizer announced the start of their phase 2 study.

Infigratinib

Infigratinib is an oral TKI initially developed to treat several types of cancer where FGFRs play an important role for the progression of the disease. It works by blocking the FGFRs' signaling cascades inside the cell. Given that an abnormal, overactive FGFR3 is the cause of achondroplasia, investigators sought to find whether infigratinib could be used to treat this skeletal dysplasia. Preclinical studies demonstrated that it indeed rescues bone growth in a mouse model of achondroplasia, in doses much lower than those used in the first studies in cancer (5). They recently presented a poster in the ENDO 2020 meeting with pre-clinical tests performed with infigratinib showing significant improvement of bone growth and no effect on phosphorus metabolism with low doses similar to those intended for clinical trials (6). This is important from the safety standpoint. In those studies they also found that infigratinib was superior to vosoritide. QED has recently started their phase 2 study with infigratinib.

 

Meclizine

Drug repurposing is a strategy where investigators try to find new therapeutic indications for old drugs. The concept is that its development for the new purpose should be much less expensive and the final drug cost, if approved, would be surely more affordable than the cost of newly created compounds. Meclizine is an old drug that has been used to treat motion sickness for decades. In an effort to find potential treatments for achondroplasia the Japanese group from University of Nagoya leaded by Dr. Kitoh has found that meclizine was able to inhibit the FGFR3 function and to partially rescue bone growth in their animal model (7). They have subsequently conducted a phase 1 study in children with achondroplasia (8). The study showed that meclizine could be suitable for a single daily dose (but this needs to be further explored in subsequent studies). They were planning to start a phase 2 study during 2020, but I couldn't find any updates on the status of this program lately.

 

RBM-007

 Ribomic has been developing RBM-007, an anti-FGF2 aptamer developed to treat conditions where FGF2 has a relevant role in the mechanism of disease (9). Since FGF2 is considered a key activator (ligand) of FGFR3 and that in achondroplasia FGFR3 is overactive, then if it was less activated by FGF2 perhaps bone growth could be restored. In their website, Ribomic mentions that in preclinical studies RBM-007 indeed rescued bone growth (but I could not find any published article showing their results in a model of achondroplasia). They have already started a phase 1 clinical trial to evaluate this aptamer for achondroplasia.

 

ASP-5878

Astellas Pharma has recently published a study where they explored the use of ASP-5878, a TKI similar to infigratinib, in pre-clinical models to treat achondroplasia (10). They found that the drug was able to improve bone growth, however it was less effective compared to a positive control, a CNP analogue bearing the same structure of vosoritide.

 

ASB-20123

Asubio, a Japanese biotech that was recently incorporated by Daichii-Sankio (DK), was developing another CNP analogue based in the fusion of the active fragment of CNP and a backbone fragment of the hormone ghrelin to help improving the known short half-life of CNP. They have published some studies showing that their molecule was able to improve bone growth in pre-clinical models (11) but I couldn't find any news about this compound in the DK website or in the literature.
 

 

References

1. Savarirayan R et al. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020; 396 (10257):1070.

2. Breinholt VM et al. TransCon CNP, a Sustained-Release C-Type Natriuretic Peptide Prodrug, a Potentially Safe and Efficacious New Therapeutic Modality for the Treatment of Comorbidities Associated with Fibroblast Growth Factor Receptor 3-Related Skeletal Dysplasias.  J Pharmacol Exp Ther 2019; 370(3): 459-71. Open access.

3. Garcia S et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med 2013; 5 (203):203ra124. Open access after registration.

4. Gonçalves D et al. In vitro and in vivo characterization of Recifercept, a soluble fibroblast growth factor receptor 3, as treatment for achondroplasia. PLoS ONE 2020; 15(12): e0244368. Open access.

5. Komla-Ebri D et al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016; 126(5):1871-84. Open access.

6. Demuynck B et al. Support for a new therapeutic approach of using a low-dose FGFR tyrosine kinase inhibitor (infigratinib) for achondroplasia. Approved by but not presented at ENDO 2020 due to COVID-19 pandemics. Acessed on 01-Jan-2021. Open access.

7. Matsushita M et al. Meclozine promotes longitudinal skeletal growth in transgenic mice with achondroplasia carrying a gain-of-function mutation in the FGFR3 gene.  Endocrinology 2015; 156(2):548-54. Open access.

8. Kitoh H et al. Pharmacokinetics and safety after once and twice a day doses of meclizine hydrochloride administered to children with achondroplasia. PLoS ONE 2020;15(4):e0229639. Open access.

9. Ling Jin et al. Dual Therapeutic Action of a Neutralizing Anti-FGF2 Aptamer in Bone Disease and Bone Cancer Pain.  Mol Ther 2016; 24 (11): 1974-1986. Open access.

10. Ozaki T et al. Evaluation of FGFR inhibitor ASP5878 as a drug candidate for achondroplasia. Sci Rep 2020; 10: 20915. Open access.

11. Morozumi N et al. ASB20123: A novel C-type natriuretic peptide derivative for treatment of growth failure and dwarfism. PLoSONE 2019;14(2):e0212680. Open access.

Tratando a acondroplasia: o papel das estatinas no tratamento da acondroplasia

Estatinas restauram o crescimento ósseo em um modelo animal de acondroplasia

Como muitos de vocês devem saber, há alguns anos um grupo japonês publicou um elegante trabalho  mostrando que as estatinas, uma família de medicamentos amplamente usada para reduzir os níveis de colesterol, foram capazes de restaurar o crescimento ósseo em um modelo animal de acondroplasia (1). No entanto, os pesquisadores não conseguiram elucidar como esses medicamentos estavam funcionando em seu modelo. Posteriormente, o grupo liderado por Pavel Krejci publicou um estudo no qual descartavam qualquer ação direta das estatinas nas vias do receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) (2).

Agora, parece que o mecanismo pelo qual as estatinas poderiam restaurar ou promover o crescimento ósseo pode ter sido revelado, com a publicação de um novo estudo em que pesquisadores observaram que a fluvastatina, uma das estatinas, era capaz de aumentar a atividade de um eixo chave de enzimas que regulam positivamente o crescimento ósseo, a via IHH-PTHrP (IHH: Indian Hedgehog; PTHrP: peptídeo (ou proteína) relacionado ao hormônio da paratireóide) (3). Eu já havia revisto este estudo em detalhes em um artigo de outubro do ano passado.

Isso parece complicado mas, em resumo, o crescimento ósseo é o resultado de um processo celular dentro de estruturas chamadas placas de crescimento, localizadas nas extremidades dos ossos longos (Figura 1). Lá, os condrócitos (as células mestres do crescimento ósseo), reagindo a muitos agentes, passam de um estado de repouso a um frenesi de alta proliferação e, finalmente, aumentam várias vezes de volume (ou tamanho) (Figura 1), dando espaço a novo tecido ósseo. É o ciclo celular contínuo de "despertar, proliferar, aumentar" do condrócito que alonga os ossos. Esse ciclo celular é fortemente regulado e a IHH e o FGFR3 são fundamentais para modular como os condrócitos se multiplicam e aumentam. O eixo IHH-PTHrP é especialmente importante no estágio de proliferação (4) e mutações no receptor PTHrP que prejudicam sua atividade normal causam uma displasia esquelética rara chamada displasia metafisária de Jansen (5), na qual os ossos estão severamente encurtados. Além disso, estudos anteriores mostraram que o FGFR3 reduz a atividade da via IHH-PTHrP (6) e que o PTH foi capaz de restaurar o crescimento em modelos de acondroplasia em camundongos (7,8).

Figura 1. Placa de crescimento.

 
 
Quando em estado normal, o FGFR3 inibe a proliferação e a hipertrofia dos condrócitos por meio de algumas cascatas enzimáticas no interior dos condrócitos, as vias STAT1 e RAS-RAF-MEK-ERK (também chamada MAPK) (Figura 2 ), em um nível que permite o crescimento ósseo equilibrado. Na acondroplasia, devido à mutação em sua estrutura, o FGFR3 está trabalhando excessivamente, bloqueando bastante todo o processo de crescimento. Sob esse modelo, com a hiperatividade do FGFR3, menos condrócitos despertam do estado de repouso e menos proliferam e aumentam para permitir a construção de novo osso.

Figura 2. Vias ativadas pelo FGFR3 no condrócito.

Vias de sinalização ativadas por FGF/FGFR. FGFs induzem dimerização, ativação de quinase e transfosforilação de resíduos de tirosina de FGFRs, levando à ativação de vias de sinalização a jusante. Várias vias são estimuladas pela sinalização de FGF/FGFR, como as vias Ras-MAP quinase, PI-3 quinase/AKT e PLC-γ. Além disso, a sinalização de FGF também pode estimular a via STAT1/p21. A sinalização de FGF/FGFR também fosforila a proteína Shc e Src. FGF/FGFR desempenham papéis cruciais na regulação da proliferação, diferenciação e apoptose de condrócitos por vias de sinalização a jusante. De Su N et al. 2014. Reproduzido aqui apenas para fins educativos.

Estratégias terapêuticas atuais

Atualmente, existem quatro terapias para a acondroplasia em desenvolvimento clínico, explorando três estratégias diferentes. A mais avançada é um análogo do peptídeo natriurético do tipo C (CNP) chamado vosoritide (9). Outro análogo do CNP também está sendo testado (10). O CNP trabalha naturalmente contrabalançando os efeitos de uma das vias do FGFR3, chamada MAPK, que controla o ritmo da hipertrofia dos condrócitos, mas tem um efeito mínimo ou nulo na via do FGFR3 responsável por reduzir a proliferação dos condrócitos, de acordo com evidências publicadas até agora (11) (Figura 3). Existem vários artigos neste blog em que analisamos o CNP, basta visitar a página de índice para saber mais sobre ele.

Figura 3. Estratégias terapêuticas para acondroplasia.

A figura acima mostra os locais de ação do CNP, da meclizina e também dos inibidores de tirosina quinase (TKI) NF449 e A31, que funcionam como o infigratinib. De Matsushita M et al. (2013). Reproduzido aqui apenas para fins educacionais.

As outras duas estratégias visam diretamente o FGFR3, mas usando abordagens distintas. Um dos medicamentos, chamado recifercept, é de fato uma forma modificada de FGFR3 sem o gancho que normalmente ancora essa enzima na membrana celular dos condrócitos, permitindo que essa molécula circule livremente quando administrada (12). É por isso que é chamado de "receptor solúvel" (lembre-se de que o FGFR3 é uma enzima receptora). Então, como o recifercept funciona? Como você deve saber, o FGFR3 é um tipo de interruptor na parede dos condrócitos: ele precisa de um dedo (os FGFs, os ligantes) para ligar (ativar) e exercer suas funções (Figura 4). Ao circular livremente no corpo, o recifercept pode alcançar as placas de crescimento e capturar esses FGFs antes que eles ativem o FGFR3 (funciona fora da célula), explicando por que também é chamado de armadilha de ligantes (ligand trap, em inglês). A consequência é que, se o FGFR3 não estiver ativado, ele não poderá bloquear o ciclo celular do condrócito e o crescimento poderá ser restaurado (12). Aqui, você vê que o recifercept pode inibir todas as vias do FGFR3, portanto teria efeitos tanto nas fases de proliferação e hipertrofia dos condrócitos. Em teoria, seria mais potente que os análogos do CNP.

Figura 4. Armadilha de ligante.

 

Uma ilustração da estratégia de armadilha de ligantes. O interruptor na parede representa o FGFR3 e o dedo um ligante do FGFR (um FGF). O FGFR3 é ativado quando um FGF se liga a ele. A armadilha (decoy ou trap) é feita de uma forma "livre" de FGFR3, que compete com o interruptor da parede celular, impedindo sua ativação.

A terceira estratégia está sendo explorada com o infigratinib (13). Essa molécula é chamada inibidor da tirosina quinase (TKI) e é capaz de se ligar a parte do FGFR3 responsável por ativar suas vias no interior do condrócito (Figura 3). Nesse caso, o FGFR3 continua sendo ativado fora da célula pelos FGFs, mas é incapaz de ativar suas vias dentro da célula. Isso significa que o infigratinib pode ser mais potente que os análogos do CNP, também afetando as duas fases principais do ciclo celular dos condrócitos.


Como esses achados sobre as estatinas se encaixam no cenário terapêutico da acondroplasia?

À medida que nosso entendimento de como as estatinas funcionam na placa de crescimento está avançando, podemos pensar em uma estratégia em que combiná-las com os análogos do CNP possa resultar em um efeito aprimorado no crescimento ósseo. Esse conceito também é aplicável à meclizina, que também atua inibindo a mesma via MAPK que o CNP inibe (14) (Figura 3). Por um lado, o CNP (ou meclizina) trabalharia para restaurar a capacidade dos condrócitos aumentarem e amadurecerem (hipertrofia), enquanto as estatinas atuariam para restaurar a atividade do eixo IHH-PTHrP, o que, por sua vez, ajudaria os condrócitos a recuperar sua capacidade de proliferação. para uma melhor resposta global do crescimento ósseo.

No entanto, é claro que essa hipótese precisa ser testada em um modelo pré-clínico adequado como prova de conceito antes de qualquer etapa posterior. Por exemplo, alguém poderia pensar em um estudo com quatro braços: controle (placebo), somente CNP, somente estatina e CNP+estatina, o que permitiria aos pesquisadores determinar se haveria algum efeito sinérgico com essa combinação.

As terapias combinadas também podem permitir uma redução das doses necessárias para alcançar os efeitos desejados no crescimento ósseo de cada um dos agentes sendo testados, reduzindo assim os riscos de efeitos indesejados. Por exemplo, um risco conhecido associado aos TKIs contra FGFRs usados ​​no câncer é a hiperfosfatemia (15). Sabemos que a dose de infigratinib testada para acondroplasia é muito menor que a usada para o câncer (13), portanto o risco desse tipo de efeito colateral também seria menor, mas, e se a combinação com uma estatina pudesse reduzir ainda mais esse risco, permitindo uma dose ainda mais baixa do TKI?

Como eu disse acima, modelos apropriados devem ser testados quanto à segurança e eficácia antes que qualquer uma dessas idéias possa avançar, mas o objetivo aqui é compartilhá-las e inspirar pesquisadores interessados ​​em encontrar soluções para a acondroplasia e muitas outras displasias esqueléticas.
 

Se você segue este blog, é possível que você já saiba que as terapias para displasias relacionadas ao FGFR3 podem não apenas ser aplicáveis ​​a vários outros tipos de displasias ósseas nas quais o FGFR3 desempenha um papel no mecanismo da doença, mas também em outras não relacionadas ao FGFR3, também. Um exemplo vem do desenvolvedor do vosoritide, que iniciou um programa para algumas formas de baixa estatura idiopática (veja mais informações aqui e aqui; em inglês; esses links levarão a duas apresentações em pdf. Nelas, basta procurar por acondroplasia. A primeira tem mais detalhes). Outro exemplo vem de um estudo com infigratinib, no qual os pesquisadores descobriram que a inibição do FGFR3 teve efeitos positivos em dois modelos animais de displasias graves associadas a mutações no gene transportador de sulfato (SLC26A2), que também causam a displasia diastrófica (16).

As coisas estão melhorando e, embora resultados definitivos de todas as iniciativas em andamento e futuras ainda demorem alguns anos para serem disponibilizados, é reconfortante saber que, em um futuro não muito distante, muitas crianças serão poupadas de enfrentar as muitas complicações médicas que frequentemente ocorrem em displasias ósseas e terão melhor qualidade de vida.

ps. Você pode encontrar muito mais informações sobre todas as estratégias revisadas brevemente aqui em outros artigos do blog. Visite a página de índice.


Referências

1. Yamashita A et al. Statin treatment rescues FGFR3 skeletal dysplasia phenotypes. Nature 2014; 513 (7519):507-11.

2. Fafilek B et al. Statins do not inhibit the FGFR signaling in chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 2017; (9):1522-30.

3. Ishikawa M et al. The effects of fluvastatin on Indian Hedgehog pathway in endochondral ossification. Cartilage 2019; 22:1947603519862318. doi: 10.1177/1947603519862318. [Epub ahead of print]

4. Kronenberg HM. Developmental regulation of the growth plate. Nature 2003; 423 (6937):332-6.

5. Calvi LM, Schipani E. The PTH/PTHrP receptor in Jansen's metaphyseal chondrodysplasia. J Endocrinol Invest 2000;23(8):545-54.

6. Chen L et al. A Ser(365)-->Cys mutation of fibroblast growth factor receptor 3 in mouse downregulates Ihh/PTHrP signals and causes severe achondroplasia. Hum Mol Genet 2001; 10(5):457-65.

7. Ueda K et al. PTH has the potential to rescue disturbed bone growth in achondroplasia. Bone 2007;41(1):13-8.

8. Xie Y et al. Intermittent PTH (1-34) injection rescues the retarded skeletal development and postnatal lethality of mice mimicking human achondroplasia and thanatophoric dysplasia. Hum Mol Genet 2012; 21(18):3941-55.

9. Savarirayan R et al. C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med 2019;381(1):25-35.

10. Breinholt VM et al. TransCon CNP, a Sustained-Release C-Type Natriuretic Peptide Prodrug, a Potentially Safe and Efficacious New Therapeutic Modality for the Treatment of Comorbidities Associated with Fibroblast Growth Factor Receptor 3-Related Skeletal Dysplasias. J Pharmacol Exp Ther 2019;370(3):459-71.

11. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14.
Free access.

12. Garcia S et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med 2013 Sep 18;5(203):203ra124. Free access.

13. Komla-Ebri D et al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016;126(5):1871-84. Free access.

14. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS One. 2013 Dec 4;8(12):e81569. Free access.15. Kelly CM et al. A phase Ib study of BGJ398, a pan-FGFR kinase inhibitor in combination with imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor. Invest New Drugs 2019;37(2):282-90. Free access.

15. Nogova L et al. Evaluation of BGJ398, a Fibroblast Growth Factor Receptor 1-3 Kinase Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring Genetic Alterations in Fibroblast Growth Factor Receptors: Results of a Global Phase I, Dose-Escalation and Dose-Expansion Study. J Clin Oncol 2017;35(2):157-65. Free access.

16. Zheng C et al. Suppressing UPR-dependent overactivation of FGFR3 signaling ameliorates SLC26A2-deficient chondrodysplasias. EBioMedicine 2019;40:695-709. Free access. 

Treating achondroplasia: statins' role for the treatment of achondroplasia

Statins restore bone growth in an animal model of achondroplasia

As many of you may know, a few years ago a Japanese group published an elegant work showing that the statins, a family of drugs widely used to reduce cholesterol levels, were able to restore bone growth in an animal model of achondroplasia (1). However, the researchers were not able to find out how these medicines were working in their model.  Later, the group leaded by Pavel Krejci published a study in which they ruled out any direct action of statins on the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) pathways (2).

Now, it seems that the mechanism by which statins could restore or promote bone growth might have been unveiled, with the publication of a new study where researchers observed that fluvastatin, one of the statins, was able to increase the activity of a key enzyme axis that positively regulates bone growth, the IHH-PTHrP pathway (IHH: Indian Hedgehog; PTHrP: peptide (or protein) related to Parathyroid Hormone) (3).I have already reviewed it in an article from October last year.

This sounds complicated but in summary, bone growth is a consequence of a cell process within structures called growth plates that are located in the extremities of the long bones (Figure 1). There, the chondrocytes (the master cells of bone growth), reacting to many agents, go from a resting state to a highly proliferation frenzy and finally enlarge several times from their baseline size (Figure 1), then giving space to new bone tissue. It is the continuous chondrocyte's "awake, proliferate, enlarge" cell cycle that elongate bones. This cell cycle is tightly regulated and both IHH and FGFR3 are fundamental to modulate how chondrocytes multiply and enlarge. The IHH-PTHrP axis is specially important in the proliferation stage (4) and mutations in the PTHrP receptor that impair its normal activity cause a rare skeletal dysplasia called Jansen metaphyseal dysplasia (5) in which bones are severely shortened. Furthermore, previous studies showed that FGFR3 reduces the activity of the IHH-PTHrP pathway (6), and that PTH was able to restore growth in mouse models of achondroplasia (7,8). 

Figure 1. Cartilage growth plate.

  
In normal state, FGFR3 inhibits both chondrocytes' proliferation and hypertrophy to an extent that allows balanced bone growth through a couple of enzymatic cascades inside the chondrocyte, the STAT1 and the RAS-RAF-MEK-ERK (also called MAPK) pathways (Figure 2). In achondroplasia, due to the mutation in its structure, FGFR3 is working excessively, thus quite blocking the entire growth process. Under this model, upon the overactivity of FGFR3, fewer chondrocytes awake from the resting state and fewer will proliferate and enlarge to enable new bone to be built.

Figure 2. FGFR3 pathways.

Signaling pathways activated by FGF/FGFR. FGFs induce dimerization, kinase activation and transphosphorylation of tyrosine residues of FGFRs, leading to activation of downstream signaling pathways. Multiple pathways are stimulated by FGF/FGFR signaling such as Ras-MAP kinase, PI-3 kinase/AKT and PLC-γ pathways. Furthermore, FGF signaling can also stimulate STAT1/p21 pathway. FGF/FGFR signaling also phosphorylates the Shc and Src protein. FGF/FGFR play crucial roles in the regulation of proliferation, differentiation and apoptosis of chondrocytes via downstream signaling pathways. From Su N et al. 2014. Reproduced here for educational purposes only.

Current therapeutic strategies

Currently, there are four therapies for achondroplasia in clinical development exploring three different strategies. The most advanced one is an analogue of C-type natriuretic peptide (CNP) called vosoritide (9). Another CNP analogue is also being tested (10). CNP works naturally counteracting the effects of one of the FGFR3 pathways, called MAPK, which controls the pace of chondrocytes' hypertrophy, but it has minimum or no effect in the FGFR3 pathway responsible for reducing chondrocytes' proliferation, according to the evidence so far (11) (Figure 3). There are several articles in this blog where we review CNP, you just have to browse the index page to learn more about it.


Figure 3. Therapeutic strategies for achondroplasia.

The figure above shows the site of action of CNP, meclizine and also of the tyrosine kinase inhibitors (TKI) NF449 and A31, which work like infigratinib. From Matsushita M et al. (2013). Reproduced here for educational purposes only.

The other two strategies target FGFR3 directly, but using distinct approaches. One of the drugs, called recifercept, is in fact a modified form of FGFR3 lacking the hook which normally anchors this enzyme to the chondrocyte cell membrane, allowing this molecule to circulate freely when administered (12). That's why it is called a "soluble receptor" (remember that FGFR3 is a receptor enzyme). So, how does it work? As you may know, FGFR3 is a kind of power switch on the wall of the chondrocytes: it needs a finger (the FGFs, the ligands) to turn on (activate) and exerts its functions (Figure 4). By circulating freely in the body, recifercept can reach the growth plates and capture those FGFs before they engage FGFR3 (it works outside the cell), explaining why it is also called a ligand trap. The consequence is that if FGFR3 is not activated, then it cannot block the chondrocyte's cell cycle, and growth can be restored (12). Here, you see that recifercept might be able to inhibit all FGFR3 pathways, so would have effects both in the chondrocyte's proliferation and hipertrophy phases. In theory it would be more potent than CNP analogues.

Figure 4. Ligand trap.

An illustration of the ligand trap strategy. The switch on the wall represents FGFR3 and the finger a FGFR ligand (a FGF). FGFR3 is activated when a FGF binds to it. The trap is made of a "free" form of FGFR3 which competes with the cell wall switch, preventing its activation.

The third strategy is being explored with infigratinib (13). This molecule is called a tyrosine kinase inhibitor (TKI) and it is able to bind the part of FGFR3 which is responsible for activating its pathways inside the chondrocyte (Figure 3). In this case, FGFR3 keeps being activated outside the cell by the FGFs, but it is unable to turn on its pathways inside the cell. This means that infigratinib could be more potent than CNP analogues, also having effects on both key chondrocyte's phases of the cell cycle.


How do those findings about the statins fit in the achondroplasia's therapeutic landscape ? 

As our understanding of how statins work in the growth plate is advancing we could think on a strategy where combining them with CNP analogues may result in improved effect on bone growth. This concept is also applicable to meclizine, which also works inhibiting the same MAPK pathway CNP does (14) (Figure 3). By one side CNP (or meclizine) would work on restoring the ability of chondrocytes to enlarge and mature (hypertrophy) while statins would work restoring the activity of the IHH-PTHrP axis, which in turn would help chondrocytes to regain their proliferation capacity and leading to a better overall response on bone growth.

Nevertheless, it is clear that this hypothesis needs to be tested in an appropriate pre-clinical model as a proof of concept before any further step. For instance, one could think in a study with four arms: control (sham), CNP-only, statin-only and CNP-statin combo, which would allow researchers to determine if there were any sinergistic effects with that combination.

Combination therapies might also allow a reduction of doses needed to reach the desired effects on bone growth by each of the agents being tested, therefore reducing risks of undesired effects. For example, one known risk associated with TKIs against FGFRs used in cancer is hyperphosphatemia (15). We know that the dose of infigratinib tested for achondroplasia is far lower than those used for cancer (13) so the risk of this kind of side effect would be also lower, but what if the combination with a statin could reduce that risk even more, by allowing an even lower dose of the TKI?

As I said above, appropriate models must be tested for safety and efficacy before any of these ideas could be put in march, but the goal here is to share them and inspire researchers interested in finding solutions for achondroplasia and many other skeletal dysplasias. 

If you follow this blog it is possible that you already know that therapies for FGFR3-related dysplasias might not only be applicable for several other types of bone dysplasias where FGFR3 plays a role in the mechanism of disease, but also for other non FGFR3-related dysplasias as well. One example comes from the developer of vosoritide, which has started a program for some forms of idiopathic short stature (see more info here and here; these links will take you to two pdf presentations. You just have to browse them for achondroplasia. The first one has more details). Another example comes from a study with infigratinib in which the researchers found out that the inhibition of FGFR3 had positive effects in two animal models of severe dysplasias associated with mutations in the sulphate transporter gene, which is also the cause of diastrophic dysplasia (16).

Things are getting better, and although definitive results from all the ongoing and upcoming initiatives will still take a few years to become available, it is reassuring that  not in a distant future many children will be spared of enduring the many medical complications that often occur in bone dysplasias and will enjoy better quality-of-life.

ps. You can find much more information about all strategies briefly reviewed here in other articles of the blog. Try the index page. 


References

1. Yamashita A et al. Statin treatment rescues FGFR3 skeletal dysplasia phenotypes. Nature 2014; 513 (7519):507-11. 

2. Fafilek B et al. Statins do not inhibit the FGFR signaling in chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 2017; (9):1522-30.

3. Ishikawa M et al. The effects of fluvastatin on Indian Hedgehog pathway in endochondral ossification. Cartilage 2019; 22:1947603519862318. doi: 10.1177/1947603519862318. [Epub ahead of print] 

4. Kronenberg HM. Developmental regulation of the growth plate. Nature 2003; 423(6937):332-6.

5. Calvi LM, Schipani E. The PTH/PTHrP receptor in Jansen's metaphyseal chondrodysplasia. J Endocrinol Invest 2000;23(8):545-54.

6. Chen L et al. A Ser(365)-->Cys mutation of fibroblast growth factor receptor 3 in mouse downregulates Ihh/PTHrP signals and causes severe achondroplasia. Hum Mol Genet 2001; 10(5):457-65.

7. Ueda K et al. PTH has the potential to rescue disturbed bone growth in achondroplasia. Bone 2007;41(1):13-8. 

8. Xie Y et al. Intermittent PTH (1-34) injection rescues the retarded skeletal development and postnatal lethality of mice mimicking human achondroplasia and thanatophoric dysplasia. Hum Mol Genet 2012; 21(18):3941-55.

9. Savarirayan R et al. C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med. 2019;381(1):25-35.

10. Breinholt VM et al. TransCon CNP, a Sustained-Release C-Type Natriuretic Peptide Prodrug, a Potentially Safe and Efficacious New Therapeutic Modality for the Treatment of Comorbidities Associated with Fibroblast Growth Factor Receptor 3-Related Skeletal Dysplasias. J Pharmacol Exp Ther 2019 Sep;370(3):459-71.

11. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet. 2012;91(6):1108-14.
Free access. 

12. Garcia S et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med. 2013 Sep 18;5(203):203ra124. Free access.

13. Komla-Ebri D et al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016;126(5):1871-84. Free access. 

14. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS One. 2013 Dec 4;8(12):e81569. Free access.15. Kelly CM et al. A phase Ib study of BGJ398, a pan-FGFR kinase inhibitor in combination with imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor. Invest New Drugs 2019;37(2):282-90. Free access.

 
15. Nogova L et al. Evaluation of BGJ398, a Fibroblast Growth Factor Receptor 1-3 Kinase Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring Genetic Alterations in Fibroblast Growth Factor Receptors: Results of a Global Phase I, Dose-Escalation and Dose-Expansion Study. J Clin Oncol 2017;35(2):157-65. Free access.

16. Zheng C et al. Suppressing UPR-dependent overactivation of FGFR3 signaling ameliorates SLC26A2-deficient chondrodysplasias. EBioMedicine 2019;40:695-709. Free access.

Tratando a acondroplasia: oito anos online

Feliz Ano Novo!

O blog Tratando a Acondroplasia está fazendo oito anos online e já recebeu mais de 380 mil visitas de mais de 160 países. Esta tem sido uma jornada e tanto. Novos visitantes podem não saber, mas tudo começou depois que passei algum tempo conversando com pesquisadores, experts e representantes de associações de pacientes em 2009 e 2010, tentando entender seus pontos de vista sobre a acondroplasia. Percebi que havia lacunas no conhecimento e uma espécie de desconexão entre a comunidade científica e os pais e famílias. Embora houvesse pesquisa sendo realizada naquele momento, a comunidade interessada tinha muito pouco acesso a ela, ou porque não era fácil filtrar as informações relevantes ou porque essas informações relevantes eram divulgadas em linguagem científica, não acessível a todos. Assim, o blog começou com a idéia de traduzir essa linguagem científica daqueles estudos em um texto que pudesse ajudar o leitor leigo a entender o que era acondroplasia e o que estava sendo feito para tentar corrigir o comprometimento do crescimento causado pela mutação no gene do receptor de fator de crescimento de fibroblasto 3 (FGFR3).

Desde então, muitas estratégias terapêuticas foram exploradas, como você pode ver navegando na página de índice do blog. Algumas delas alcançaram o estágio de desenvolvimento clínico, e a mais avançada, o vosoritide, um análogo do peptídeo natriurético tipo C (CNP), está mais próximo de chegar ao mercado, de acordo com seu desenvolvedor, Biomarin.

Lembre-se de que você sempre pode procurar outros artigos do blog para obter informações mais detalhadas sobre a acondroplasia e os mecanismos de ação dos medicamentos que mencionamos brevemente aqui.

Então, vamos ver com mais detalhes o que aconteceu em 2019 com a pesquisa de terapias para a acondroplasia. Abaixo, você verá um breve resumo das quatro moléculas em teste no momento.

Vosoritide - Biomarin

O desenvolvedor anunciou recentemente seus planos de submeter os resultados do estudo de fase 3 com vosoritide ao FDA em 2020, esperando receber aprovação em 2021 para crianças acima de 6 anos. Eles também divulgaram mais dados sobre o estudo de extensão de longo prazo com os participantes do estudo da fase 2. No estudo da fase 3, descobrimos que, em comparação com o placebo, o vosoritide melhorou a velocidade de crescimento em 1,9 cm em um ano, em média. Os resultados do estudo de fase 2 revelaram que o efeito no crescimento parece ser sustentado ao longo dos anos. Além disso, eles também anunciaram que as duas primeiras coortes do estudo de fase 2 com bebês e crianças de até cinco anos de idade estão totalmente recrutadas e que a terceira coorte de bebês está em andamento no momento em que estou escrevendo este artigo. 

Para saber mais sobre o status e os planos do vosoritide, clique no link a seguir que o levará à apresentação da Biomarin no evento do JP Morgan, ocorrido no início deste mês.

• Apresentação da Biomarin no evento JP Morgan (em inglês) 
  

TransCon CNP - Ascendis Pharma

Seguindo os passos  da Biomarin, a Ascendis iniciou o recrutamento de voluntários para o estudo de história natural, que é um requisito para se inscrever no estudo de intervenção medicamentosa com seu próprio análogo do CNP. Parece que eles também conseguiram iniciar o recrutamento do estudo de fase 2 com o TransCon-CNP. No ano passado, eles também publicaram os resultados de seus estudos pré-clínicos e divulgaram informações sobre o estudo da fase 1 em voluntários saudáveis. A principal diferença entre o TransCon-CNP e o vosoritide é que ele foi projetado para ser administrado uma vez por semana em comparação com o produto da Biomarin, que é administrado em uma injeção diária. Os interessados ​​em participar dos ensaios da Ascendis podem visitar esses links para obter mais informações:

• Estudo de história natural  (em inglês)
• Estudo de fase 2 (em inglês)  
  

Recifercept (TA-46) - Pfizer

Therachon, o desenvolvedor original do TA-46, passou a bola para a Pfizer, após a divulgação dos resultados dos testes da fase 1. A molécula recebeu então o nome de recifercept. Este medicamento é chamado de "armadilha de ligante" e foi projetado para capturar os agentes que normalmente ativam o FGFR3 antes que possam ativar o receptor mutado. Se o FGFR3 permanecer inativo, o crescimento ósseo poderá ser restaurado. A Pfizer também iniciou o estudo de história natural que permitirá aos voluntários ingressar no estudo da fase 2 posteriormente. O link a seguir levará você a mais informações sobre o estudo de história natural:

• Estudo de história natural (em inglês)    

Infigratinib (BGJ-398) - QED

O desenvolvedor do infigratinib, uma molécula projetada para bloquear as vias intracelulares dos FGFRs, também iniciou seu estudo de história natural. Não sei se eles já começaram o estudo de fase 2. Essa droga funcionaria "cortando" os fios que acionam as reações químicas desencadeadas pelo FGFR3, deixando os condrócitos retomar o processo de crescimento ósseo. Para saber mais sobre o estudo de história natural:

• Estudo de História Natural

Mais novidades

Outras terapias experimentais foram reportadas recentemente, incluindo um terceiro análogo do CNP por um desenvolvedor japonês, mas elas ainda estão longe do desenvolvimento clínico. Outras perspectivas positivas vêm de estudos usando o CNP e outras drogas para modular as atividades do FGFR3 em displasias esqueléticas onde o FGFR3 não sofre mutação mas ainda desempenha um papel relevante no comprometimento do crescimento ósseo observado nesses distúrbios. Essas são notícias animadoras, uma vez que disponibilizar terapias para distúrbios como a displasia disastrófica e as RASopatias pode ajudar a melhorar a qualidade de vida de crianças afetadas por mutações nos respectivos genes causadores.

As coisas estão melhorando e esperamos assistir a mais novidades em 2020, trazendo novas esperanças e soluções para a acondroplasia e muitas outras displasias esqueléticas.