Tratando a acondroplasia: estado atual da pesquisa clínica

Caros amigos,

Desde a última revisão que publiquei aqui em 2023, vários estudos com medicamentos em desenvolvimento clínico para acondroplasia foram publicados e novos foram anunciados. Vamos fazer uma rápida revisão sobre eles.

Então, começaremos com uma visão panorâmica do cenário da pesquisa clínica na Tabela 1.

 Tabela 1. Status atual das terapias aprovadas e experimentais para acondroplasia.

 

     * estimativas baseadas em informações publicamente disponíveis. 

    CNP= peptídeo natriurético tipo C; TKI= inibidor de tirosina quinase; FGF2= fator de crescimento de fibroblastos 2;  FGFR3= receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos; GH= hormônio do crescimento; H1= receptor de  histamina 1; ERK= quinase regulada por sinal extracelular.

Alguns dos medicamentos listados na Tabela 1 têm dados de tratamento já publicados, os quais você pode ver na Tabela 2. Os outros ainda estão em fase inicial e seus desenvolvedores ainda não publicaram nenhum dado. 

Tabela 2. Aumento da taxa de crescimento anualizada com tratamentos para acondroplasia em comparação com o controle.

  

    *Resultados na semana 26. AGV = velocidade de crescimento anualizada; TN= nunca tratado antes; 

      NE= previamente tratado com navepegritide.

 

Como interpretamos a Tabela 2?

Tanto o vosoritide quanto o navepegritide pertencem à mesma classe de moléculas, os análogos do CNP, o que implica que seus efeitos na modulação do crescimento podem ser semelhantes. A principal diferença entre essas duas moléculas é que, enquanto o vosoritide é administrado diariamente, o navepegritide é aplicado uma vez por semana. Uma vez que eles têm efeitos similares no crescimento ósseo e também têm um perfil de segurança semelhante, ao pensarmos em uma janela de tratamento de 10 a 15 anos, parece que um tratamento semanal tem uma vantagem adicional sobre um que precisa ser administrado diariamente. Não surpreende que o desenvolvedor do vosoritide está agora testando sua própria versão de um análogo CNP de ação prolongada (BMN-333).

O infigratinibe é o primeiro tratamento oral a entrar em desenvolvimento clínico para a acondroplasia e, com base no relatório do estudo de fase 2, parece ser superior aos análogos do CNP. Isso provavelmente tem a ver com seu mecanismo de ação: os análogos do CNP modulam uma cascata de sinalização celular (NPR-B) que neutraliza naturalmente uma das cascatas celulares ativadas pelo FGFR3, enquanto que o infigratinibe atua diretamente no FGFR3, bloqueando todas as suas cascatas (Figura 1).   

Figura 1. Como o CNP interfere com o FGFR3

  

Quando o FGFR3 é ativado por um FGF, ele desencadeia uma série de cascatas químicas dentro do condrócito, e duas delas são responsáveis pela ação negativa natural dessa enzima receptora sobre o crescimento ósso: MAPK e STAT1. O CNP e seus análogos, como o vosoritide, ativam outro receptor na membrana celular dos condrócitos, o NPR-B. Este receptor é um controlador natural da atividade do FGFR3: quando o NPR-B é ativado, ele aciona uma reação química que funciona bloqueando a via MAPK, reduzindo assim a influência negativa que o FGFR3 exerce no crescimento ósseo.

Há apenas um mês, o desenvolvedor da combinação de navepegritide e um análogo de GH de ação prolongada apresentou os resultados de seu estudo de fase 2 em acondroplasia no congresso da ASBMR de 2025 (Tabela 2) (7). Na semana 26, tanto crianças nunca tratadas com qualquer terapia de crescimento ósseo anteriormente e as que já tinham utilizado navepegritide tiveram um aumento significativo da velocidade de crescimento em comparação com as medidas obtidas pré-tratamento (Tabela 2, Figura 2). Este estudo traz uma nova visão sobre o manejo dos distúrbios do crescimento, mas também levanta questões, tais como se o efeito sinérgico da terapia com GH adicionada ao navepegritide será mantido a longo prazo. No passado, pelo menos um estudo com GH para tratar a acondroplasia mostrou melhora no crescimento apenas durante o primeiro ano de tratamento (10). 

 

Figura 2.  Velocidade de crescimento anualizada no início e na semana 26 em crianças com acondroplasia tratadas com uma combinação de navepegritide e GH de ação prolongada. Nota: esta figura é publicada aqui somente com fins educativos.

 

O cenário da pesquisa  

Vários grupos publicaram pesquisas pré-clínicas com moléculas antigas e novas que podem ter um papel no tratamento da acondroplasia e outras displasias esqueléticas (Tabela 3). Esta não é uma lista exaustiva, e talvez algumas delas já tenham sido abandonadas. 

Tabela 3. Outros compostos com pesquisa sobre crescimento ósseo ou potencial a ser avaliado na acondroplasia e outras displasias esqueléticas

O futuro é brilhante

O vosoritide e alguns dos outros medicamentos também estão sendo avaliados em crianças com outros distúrbios de crescimento, conforme previsto em artigos anteriores deste blog. Este é um movimento natural, pois, mesmo em displasias esqueléticas nas quais o FGFR3 não está alterado, há evidências crescentes de que a via do FGFR3 está hiperativa, contribuindo para os distúrbios do crescimento ósseo. Será uma questão de tempo para que crianças afetadas por muitas das displasias esqueléticas tenham terapias que melhorarão sua saúde geral e sua qualidade de vida e as auxiliarão a viver suas vidas tão tipicamente quanto qualquer outra criança não afetada.

 

Referências

1. Savarirayan R et al. Sustained growth-promoting effects of vosoritide in children with achondroplasia from an ongoing phase 3 extension study (doi.org/10.1016/j.medj.2024.11.019).

2. Savarirayan R et al. Once-weekly TransCon CNP (navepegritide) in children with achondroplasia (ACcomplisH): a phase 2, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. (doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102258).

3. Savarirayan R et al. O13: Oral infigratinib for children with achondroplasia: Month 18 results from the PROPEL 2 study. (doi.org/10.1016/j.gimo.2025.102089).

4. Nakamura Y. Multiple Therapeutic Applications of RBM-007, an Anti-FGF2 Aptamer (doi.org/10.3390/cells10071617).

5. NCT06842355. A Study of TYRA-300 in Children With Achondroplasia: BEACH30.1

6. NCT06433557. A Phase 2 Clinical Trial to Evaluate Efficacy, Safety, and Tolerability of Navepegritide in Combination With Lonapegsomatropin in Children With Achondroplasia (COACH).

7. McDonnell C et al. 1126 Once-Weekly Lonapegsomatropin (TransCon hGH) Added to Once-Weekly Navepegritide (TransCon CNP) in Children with Achondroplasia: 26-Week Results from the Phase 2 COACH Trial.  

8.   jRCT2041230001. An exploratory clinical trial to Investigate the efficacy and safety of Meclizine hydrochloride in Achondroplasia patients (pediatrics). (MACH trial)

9. BMN-333. Biomarin press release; 04-Aug-2025.

10. Alatzoglou KS et al. Outcome of rhGH treatment in patients with achondroplasia and skeletal dysplasias. Endocrine Abstracts (2010) 24 P19.

11. PLX-138. Prolinx pipeline. 2025.

12. Shuhaibar LC et al. Phosphatase inhibition by LB-100 enhances BMN-111 stimulation of bone growth. JCI Insight 2021; May 10;6(9):e141426.

13. BDTX-4876. Black Diamond Therapeutics pipeline. 

14. Martin L et al. Theobroma cacao improves bone growth by modulating defective ciliogenesis in a mouse model of achondroplasia.  Bone Res 2022 Jan 25;10(1):8.

15.  Lin Y-W et al. Cell-based screen identifies porphyrins as FGFR3 activity inhibitors with therapeutic potential for achondroplasia and cancer.  JCI Insight 2023; Nov 22;8(22):e171257

 16. Kawabe T et al. Phosphodiesterase 3 inhibitors boost bone outgrowth. Br J Pharmacol 2025 Sep;182(18):4327-42.

 17. Vepugratinib. Lilly pipeline. 2025.