Treating achondroplasia: statins' role for the treatment of achondroplasia

Statins restore bone growth in an animal model of achondroplasia

As many of you may know, a few years ago a Japanese group published an elegant work showing that the statins, a family of drugs widely used to reduce cholesterol levels, were able to restore bone growth in an animal model of achondroplasia (1). However, the researchers were not able to find out how these medicines were working in their model.  Later, the group leaded by Pavel Krejci published a study in which they ruled out any direct action of statins on the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) pathways (2).

Now, it seems that the mechanism by which statins could restore or promote bone growth might have been unveiled, with the publication of a new study where researchers observed that fluvastatin, one of the statins, was able to increase the activity of a key enzyme axis that positively regulates bone growth, the IHH-PTHrP pathway (IHH: Indian Hedgehog; PTHrP: peptide (or protein) related to Parathyroid Hormone) (3).I have already reviewed it in an article from October last year.

This sounds complicated but in summary, bone growth is a consequence of a cell process within structures called growth plates that are located in the extremities of the long bones (Figure 1). There, the chondrocytes (the master cells of bone growth), reacting to many agents, go from a resting state to a highly proliferation frenzy and finally enlarge several times from their baseline size (Figure 1), then giving space to new bone tissue. It is the continuous chondrocyte's "awake, proliferate, enlarge" cell cycle that elongate bones. This cell cycle is tightly regulated and both IHH and FGFR3 are fundamental to modulate how chondrocytes multiply and enlarge. The IHH-PTHrP axis is specially important in the proliferation stage (4) and mutations in the PTHrP receptor that impair its normal activity cause a rare skeletal dysplasia called Jansen metaphyseal dysplasia (5) in which bones are severely shortened. Furthermore, previous studies showed that FGFR3 reduces the activity of the IHH-PTHrP pathway (6), and that PTH was able to restore growth in mouse models of achondroplasia (7,8). 

Figure 1. Cartilage growth plate.

  
In normal state, FGFR3 inhibits both chondrocytes' proliferation and hypertrophy to an extent that allows balanced bone growth through a couple of enzymatic cascades inside the chondrocyte, the STAT1 and the RAS-RAF-MEK-ERK (also called MAPK) pathways (Figure 2). In achondroplasia, due to the mutation in its structure, FGFR3 is working excessively, thus quite blocking the entire growth process. Under this model, upon the overactivity of FGFR3, fewer chondrocytes awake from the resting state and fewer will proliferate and enlarge to enable new bone to be built.

Figure 2. FGFR3 pathways.

Signaling pathways activated by FGF/FGFR. FGFs induce dimerization, kinase activation and transphosphorylation of tyrosine residues of FGFRs, leading to activation of downstream signaling pathways. Multiple pathways are stimulated by FGF/FGFR signaling such as Ras-MAP kinase, PI-3 kinase/AKT and PLC-γ pathways. Furthermore, FGF signaling can also stimulate STAT1/p21 pathway. FGF/FGFR signaling also phosphorylates the Shc and Src protein. FGF/FGFR play crucial roles in the regulation of proliferation, differentiation and apoptosis of chondrocytes via downstream signaling pathways. From Su N et al. 2014. Reproduced here for educational purposes only.

Current therapeutic strategies

Currently, there are four therapies for achondroplasia in clinical development exploring three different strategies. The most advanced one is an analogue of C-type natriuretic peptide (CNP) called vosoritide (9). Another CNP analogue is also being tested (10). CNP works naturally counteracting the effects of one of the FGFR3 pathways, called MAPK, which controls the pace of chondrocytes' hypertrophy, but it has minimum or no effect in the FGFR3 pathway responsible for reducing chondrocytes' proliferation, according to the evidence so far (11) (Figure 3). There are several articles in this blog where we review CNP, you just have to browse the index page to learn more about it.


Figure 3. Therapeutic strategies for achondroplasia.

The figure above shows the site of action of CNP, meclizine and also of the tyrosine kinase inhibitors (TKI) NF449 and A31, which work like infigratinib. From Matsushita M et al. (2013). Reproduced here for educational purposes only.

The other two strategies target FGFR3 directly, but using distinct approaches. One of the drugs, called recifercept, is in fact a modified form of FGFR3 lacking the hook which normally anchors this enzyme to the chondrocyte cell membrane, allowing this molecule to circulate freely when administered (12). That's why it is called a "soluble receptor" (remember that FGFR3 is a receptor enzyme). So, how does it work? As you may know, FGFR3 is a kind of power switch on the wall of the chondrocytes: it needs a finger (the FGFs, the ligands) to turn on (activate) and exerts its functions (Figure 4). By circulating freely in the body, recifercept can reach the growth plates and capture those FGFs before they engage FGFR3 (it works outside the cell), explaining why it is also called a ligand trap. The consequence is that if FGFR3 is not activated, then it cannot block the chondrocyte's cell cycle, and growth can be restored (12). Here, you see that recifercept might be able to inhibit all FGFR3 pathways, so would have effects both in the chondrocyte's proliferation and hipertrophy phases. In theory it would be more potent than CNP analogues.

Figure 4. Ligand trap.

An illustration of the ligand trap strategy. The switch on the wall represents FGFR3 and the finger a FGFR ligand (a FGF). FGFR3 is activated when a FGF binds to it. The trap is made of a "free" form of FGFR3 which competes with the cell wall switch, preventing its activation.

The third strategy is being explored with infigratinib (13). This molecule is called a tyrosine kinase inhibitor (TKI) and it is able to bind the part of FGFR3 which is responsible for activating its pathways inside the chondrocyte (Figure 3). In this case, FGFR3 keeps being activated outside the cell by the FGFs, but it is unable to turn on its pathways inside the cell. This means that infigratinib could be more potent than CNP analogues, also having effects on both key chondrocyte's phases of the cell cycle.


How do those findings about the statins fit in the achondroplasia's therapeutic landscape ? 

As our understanding of how statins work in the growth plate is advancing we could think on a strategy where combining them with CNP analogues may result in improved effect on bone growth. This concept is also applicable to meclizine, which also works inhibiting the same MAPK pathway CNP does (14) (Figure 3). By one side CNP (or meclizine) would work on restoring the ability of chondrocytes to enlarge and mature (hypertrophy) while statins would work restoring the activity of the IHH-PTHrP axis, which in turn would help chondrocytes to regain their proliferation capacity and leading to a better overall response on bone growth.

Nevertheless, it is clear that this hypothesis needs to be tested in an appropriate pre-clinical model as a proof of concept before any further step. For instance, one could think in a study with four arms: control (sham), CNP-only, statin-only and CNP-statin combo, which would allow researchers to determine if there were any sinergistic effects with that combination.

Combination therapies might also allow a reduction of doses needed to reach the desired effects on bone growth by each of the agents being tested, therefore reducing risks of undesired effects. For example, one known risk associated with TKIs against FGFRs used in cancer is hyperphosphatemia (15). We know that the dose of infigratinib tested for achondroplasia is far lower than those used for cancer (13) so the risk of this kind of side effect would be also lower, but what if the combination with a statin could reduce that risk even more, by allowing an even lower dose of the TKI?

As I said above, appropriate models must be tested for safety and efficacy before any of these ideas could be put in march, but the goal here is to share them and inspire researchers interested in finding solutions for achondroplasia and many other skeletal dysplasias. 

If you follow this blog it is possible that you already know that therapies for FGFR3-related dysplasias might not only be applicable for several other types of bone dysplasias where FGFR3 plays a role in the mechanism of disease, but also for other non FGFR3-related dysplasias as well. One example comes from the developer of vosoritide, which has started a program for some forms of idiopathic short stature (see more info here and here; these links will take you to two pdf presentations. You just have to browse them for achondroplasia. The first one has more details). Another example comes from a study with infigratinib in which the researchers found out that the inhibition of FGFR3 had positive effects in two animal models of severe dysplasias associated with mutations in the sulphate transporter gene, which is also the cause of diastrophic dysplasia (16).

Things are getting better, and although definitive results from all the ongoing and upcoming initiatives will still take a few years to become available, it is reassuring that  not in a distant future many children will be spared of enduring the many medical complications that often occur in bone dysplasias and will enjoy better quality-of-life.

ps. You can find much more information about all strategies briefly reviewed here in other articles of the blog. Try the index page. 


References

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9. Savarirayan R et al. C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med. 2019;381(1):25-35.

10. Breinholt VM et al. TransCon CNP, a Sustained-Release C-Type Natriuretic Peptide Prodrug, a Potentially Safe and Efficacious New Therapeutic Modality for the Treatment of Comorbidities Associated with Fibroblast Growth Factor Receptor 3-Related Skeletal Dysplasias. J Pharmacol Exp Ther 2019 Sep;370(3):459-71.

11. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet. 2012;91(6):1108-14.
Free access. 

12. Garcia S et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med. 2013 Sep 18;5(203):203ra124. Free access.

13. Komla-Ebri D et al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016;126(5):1871-84. Free access. 

14. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS One. 2013 Dec 4;8(12):e81569. Free access.15. Kelly CM et al. A phase Ib study of BGJ398, a pan-FGFR kinase inhibitor in combination with imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor. Invest New Drugs 2019;37(2):282-90. Free access.

 
15. Nogova L et al. Evaluation of BGJ398, a Fibroblast Growth Factor Receptor 1-3 Kinase Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring Genetic Alterations in Fibroblast Growth Factor Receptors: Results of a Global Phase I, Dose-Escalation and Dose-Expansion Study. J Clin Oncol 2017;35(2):157-65. Free access.

16. Zheng C et al. Suppressing UPR-dependent overactivation of FGFR3 signaling ameliorates SLC26A2-deficient chondrodysplasias. EBioMedicine 2019;40:695-709. Free access.

Tratando la acondroplasia: como estamos?

Traducción: Google Translator, com revisión del Autor

Un poco de información básica

Han pasado veinte años desde la identificación de la causa de la acondroplasia. Ahora sabemos que la acondroplasia es causada por un cambio en la estructura (una mutación) en el gen que contiene la información química para la producción de la proteína conocida como receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) (1,2) (Figura 1). Esta proteína reactiva (así también llamada enzima) es responsable por la reducción de la capacidad de un tipo particular de célula, los condrocitos de las placas de crecimiento cartilaginosas, de proliferar (multiplicar) y de hipertrofiar (madurar) (3).

Figura 1. Estructura del FGFR3.

La placa de crecimiento es un tejido delgado y altamente especializado, localizada en ambos extremos de los huesos largos y es responsable por el crecimiento óseo (4) (Figura 2). El FGFR3 es un factor clave para el crecimiento de los huesos, pero no es el único: hay un montón de otros factores químicos y mecánicos que actúan positiva o negativamente para modular el ritmo de desarrollo de los huesos en el cuerpo en crecimiento (5). Por lo tanto, cualquier interrupción en esta compleja red puede comprometer el crecimiento óseo normal. ¿Por qué es importante saberlo? Porque cuando estamos tratando de encontrar terapias para la acondroplasia debemos prestar atención a los mecanismos de acción de los fármacos: no queremos usar una droga que puede bloquear el FGFR3, pero también afectar a otros agentes en la placa de crecimiento.

Figura 2. Placa de crecimiento cartilaginosa.

Sabemos que la función natural del FGFR3 en los condrocitos es de reducir la velocidad de su proliferación y maduración, y la mutación causadora de la acondroplasia hace que sea más activo: reacciones químicas dentro de los condrocitos que se activan ligeramente por la enzima normal, se intensifican por la enzima cambiada. Una hipótesis aceptada por algunos investigadores es que estas reacciones químicas hacen que los condrócitos entren en un estado de parálisis, llamado senescencia celular, cuando la célula no muere, pero deja de llevar a cabo la mayor parte de sus funciones normales (6). Con menos condrócitos multiplicando y madurando, el cartílago de crecimiento no llega a su máximo potencial y los huesos crecen menos.

Hemos revisado todos los conceptos anteriormente descritos arriba antes aquí en el blog. Usted puede leer más acerca de cómo los condrocitos trabajan bajo la influencia de FGFR3 en varios artículos anteriores, que se pueden encontrar en su página de idioma preferido accesible en la parte superior de esta página.

Tratando la acondroplasia

¿La acondroplasia se puede tratar? La respuesta es sí, aunque los medios para lograrlo pueden ser difíciles. La acondroplasia tiene algunas características que la convierte en una condición médica ciertamente asequible para el tratamiento desde puntos de vista medico, farmacológico y económico:

1. La mutación del FGFR3 que provoca la acondroplasia es casi siempre la misma en todos los casos: G380R (un aminoácido llamado glicina se reemplaza por una arginina en la posición 380 de la cadena de la proteína) de manera que es altamente predecible. Esto es bastante diferente de otras condiciones causadas ​​por mutaciones genéticas, donde las mutaciones pueden ser impredecibles;

2. Los mecanismos de acción del FGFR3 en condrocitos son ahora bastante bien conocidos, y no ha habido una gran preocupación expresada en la literatura acerca de funciones inesperadas, aunque de vez en cuando se publican nuevas interacciones entre FGFR3 y otras proteínas y su influencia en otras células, tales como los osteoblastos;

Esto es importante desde el punto de vista del desarrollo de medicamentos, debido a que uno de los temas que el investigador de los nuevos medicamentos debe responder es si el objetivo identificado (en este caso, el FGFR3) realmente tiene una relación de causa y efecto con la condición clínica. En otras palabras, tenemos que responder si hay pruebas claras de que el FGFR3 es la causa de la acondroplasia. Claramente, hay muchas pruebas de tal efecto;

3. El FGFR3, un agente muy importante en el desarrollo de una nueva vida en el útero, deja de ser expresado (producido) significativamente por la mayoría de las células del cuerpo después del nacimiento. La principal excepción es exactamente el condrocito de la placa de crecimiento. Este patrón hace el FGFR3 un muy interesante objetivo: el riesgo de un fármaco dirigido contra el FGFR3 producir efectos en otras células o tejidos es bajo;

4. El FGFR3 es una proteína que se puede atacar fuera de la célula, por lo que un fármaco potencial no necesariamente tendría que entrar en el condrocito para bloquear el receptor hiperactivo. Teóricamente, esto hace el FGFR3 una diana más fácil para el desarrollo de fármacos;

5. La población-objetivo tiene una tasa de prevalencia conocida (alrededor de 1 de cada 25.000 nacimientos). La acondroplasia es más frecuentemente causada por un evento espontáneo, lo que técnicamente se denomina mutación de novo. Así, para los desarrolladores de drogas, habrá nuevos pacientes en el futuro;

6. El FGFR3, en su función de regular el crecimiento de los condrocitos, tiene vida útil limitada: la placa de crecimiento se cierra al final de la pubertad, entonces la enzima no es un objetivo par toda vida. Es importante que esto sea entendido por los sistemas de salud / reembolso, los gobiernos y los contribuyentes en general, que necesitan equilibrar el costo potencial de estas terapias en relación con los presupuestos, los costos de salud asociados con la condición clínica si se la deja sin tratar (costos versus beneficios) y el impacto social.

La lista se puede ampliar, pero el objetivo aquí es sólo de enumerar algunos de los temas principales. Ahora, ¿lo que hace la acondroplasia difícil de tratar? Hay por lo menos cuatro preguntas especiales:

1. El condrocito de la placa de crecimiento no es fácil de alcanzar. La placa de crecimiento cartilaginosa es un ambiente denso, cargado eléctricamente y no tiene suministro directo de sangre, por lo que cualquier agente terapéutico tiene que tener la capacidad de tráfico a través de este laberinto para llegar a la meta. Él debe tener el tamaño y las propiedades moleculares apropiadas. Estudios previos han demostrado que las moléculas grandes, como los anticuerpos, podrían no tener esta capacidad, debido a su tamaño. Otros agentes potenciales, como los aptámeros, son frágiles y pueden requerir sistemas de transporte (digamos, como un taxi) para llegar a su destino, pero de nuevo, esto podría comprometer su tamaño final. O bien, en cambios en su estructura, tales como el aplicado en el análogo del péptido natriurético tipo C (CNP) BMN-111.

2. El desarrollo de drogas para bloquear una proteína no es fácil. La tecnología actual incluso ha sido capaz de crear fármacos para inhibir muchas proteínas receptoras, incluyendo el FGFR3. El problema radica en el hecho de que no lo son suficientemente específicos. Varios fármacos que ya están disponibles en la farmacia, en general, han sido diseñados para bloquear un solo punto en la estructura de estas proteínas, localizado dentro de la célula y denominado bolsillos de ATP (el dominio de tirosina quinasa que se ​​representa en la Figura 1). Las estructuras de las proteínas receptoras son muy similares (el que se llama homología), de modo que los fármacos que se dirigen a esta región pueden inhibir múltiples receptores al mismo tiempo. Véase, por ejemplo, el dovitinib, un inhibidor pan-FGFR (inibe todos los 4 FGFRs). Debemos recordar que, cuando se trata a un niño con acondroplasia, inhibir otras proteínas normales en un cuerpo en desarrollo es algo no deseable.

Con un objetivo más difícil de lograr, el riesgo para el descubrimiento y desarrollo de medicamentos aumenta, y esta es una buena razón para que los desarrolladores de drogas no se centren en posibles soluciones terapéuticas para la acondroplasia. De hecho, la investigación en el área es pequeña y por lo general llevada a cabo por académicos y / o investigadores independientes. Como ejemplos, podemos citar los casos de la meclizina y la trampa de ligante sFGFR3.

3. El paciente es un niño. Cuando se trata de buscar soluciones a las enfermedades que afectan especialmente a los niños, el desarrollo de fármacos se hace aún más difícil. Las normas sobre la investigación clínica en los niños, una población especial, son razonables pero también bastante estrictas. Las normas éticas tienen que ser altas. Hoy en día, no es posible deducir la dosis pediátrica de un fármaco a partir de la extrapolación da de un adulto. El desarrollador de medicamentos debe encontrar la dosis pediátrica adecuada mediante la realización de estudios clínicos en niños y, por tanto, los riesgos son mayores.

4. Cuanto menos frecuente la condición clínica que se está tratando, más caro la nueva terapia tiende a ser cuando aprobada. Este hecho es el mayor desafío en términos de acceso al tratamiento para las personas que requieren la nueva terapia. Para las condiciones que tienen tasas de prevalencia similares a las de acondroplasia terapias disponibles vienen fácilmente a más de USD 300 000 por paciente/año.

Actualmente, existe un fuerte debate entre las partes interesadas sobre los precios y el reembolso de medicamentos. La gran pregunta es ¿cómo hacer que el desarrollo de fármacos sea sostenible, y al mismo tiempo nuevas terapias continúen a encontrar su camino a los pacientes que los necesitan? Es natural y muy justo buscar la recompensa por el trabajo bien hecho pero, como un ejemplo de cómo van las cosas, vea la discusión actual sobre el precio de la nueva terapia innovadora para la hepatitis C, el sofosbuvir (7-11). La hepatitis C no es exactamente una enfermedad rara, hay millones de personas en todo el mundo candidatas a el nuevo tratamiento, por lo que la lógica de baja prevalencia vs. alto costo no cabe en este caso.

Las estrategias actuales para el tratamiento de la acondroplasia

Aunque existan desafíos para el desarrollo de una terapia para la acondroplasia, de hecho se están proponiendo y explorando nuevas estrategias, con una de ellas actualmente en desarrollo clínico. Así que vamos a repasar brevemente la información disponible acerca de ellas. Recuerde que usted puede encontrar información más específica acerca de todo lo escrito aquí, en los artículos anteriores del blog.

Meclizina

La meclizina es un antiguo medicamento que se usa hoy en día para el tratamiento de la enfermedad de movimiento. El grupo japonés liderado por el Dr. Ohno comenzó a explorar su potencial de acción en el desarrollo óseo, aprovechando la nueva política regulatoria de se volver a evaluar los medicamentos antiguos para nuevas indicaciones terapéuticas (12). En sus experimentos, observaron que la meclizina fue capaz de reducir la señalización del FGFR3 en condrocitos (Figura 3). Esto es exactamente lo que un medicamento para el tratamiento de la acondroplasia debe hacer. Las pruebas se realizaron en tejido óseo extraído de animales (explantes).

Figura 3. Sitios de acción de meclizina, CNP y los inhibidores de la tirosina quinasa y NF449 A31.

Matsushita M. et al. (2013). PLoS ONE 8 (12): e81569. doi: 10.1371/journal.pone.0081569. Reproducido con fines educativos solamente.

Los autores del estudio en el final de su artículo han dicho que comenzaban a explorar el uso de la meclizina en animales vivos, así que tenemos que esperar los próximos resultados de estas pruebas para verificar el posible uso de meclizina en la acondroplasia.

Si la meclizina probar que funciona en un modelo animal adecuado de acondroplasia, entonces habrá necesidad de explotarla en el contexto clínico. La meclizina tiene al menos dos ventajas importantes sobre los nuevos compuestos. Está disponible en el mercado desde hace décadas y su perfil de seguridad es bastante conocido, aunque las preguntas acerca de la dosis apropiada para la población-objetivo y sobre su uso a largo plazo en los niños aún no se ha respondido. La segunda ventaja es su bajo costo y fácil disponibilidad. Puedes leer más sobre la meclizina aquí.

El sFGFR3 y otras estrategias de trampa de ligante

A finales de 2013, el estudio realizado por investigadores franceses dirigidos por la Dr. Gouze (13) recibió mucha atención en los medios de comunicación de todo el mundo. Este compuesto es una copia del FGFR3 natural, hecha sin la parte que ancla el receptor a la membrana celular (pared) de los condrocitos. En lugar de quedarse atascado en la pared de los condrocitos el sFGFR3 se puede mover libremente. Pero, ¿cómo funciona el sFGFR3?

El concepto es simple y interesante: el FGFR3 no trabaja solo, necesita un FGF (un ligante) para activarlo. Dentro de la placa de crecimiento, los FGFs son polipéptidos que se encuentran en las proximidades de los condrocitos y activan los receptores (los FGFRs) bajo ciertas condiciones. Cómo está flotando libremente en el mismo entorno, el sFGFR3 podría capturar estos FGFs antes de que pudieran llegar al receptor natural en la membrana celular. Por eso, este enfoque se llama una trampa o cebo de ligante (en este caso el FGF).

Los resultados obtenidos con el sFGFR3 son impresionantes y animadores (Figura 4). Sin embargo, como sobrepasar la gran barrera entre el laboratorio académico y la estructura de desarrollo de fármacos del mundo real? Esto requiere que una compañía farmacéutica tome los próximos pasos, una vez que la investigación en curso para el desarrollo clínico genera un importante volumen de trabajo, desde pruebas con la droga en animales más grandes hasta saber con más precisión las características químicas del sFGFR3.

Figura 4. El tratamiento con sFGFR3 rescata el crecimiento en un modelo animal de acondroplasia.

Hay al menos otras dos estrategias de trampa de ligante dirigidas a el FGFR descritas en la literatura, una bajo investigación para el tratamiento de algunos tipos de cáncer en el que los FGFR juegan un papel importante (FP-1039/GSK3052230) (14). Este compuesto se prepara a partir de la fusión de la porción básica de un anticuerpo (porción Fc) con el dominio extracelular del FGFR1 (la parte que se acopla con el ligante). Es relevante que esta molécula mostró bloquear principalmente a los mismos FGFs que se consideran más relevantes en la acondroplasia (FGF9 y FGF18). Este compuesto también tiene una gran ventaja en este momento: ya está en pruebas en humanos en los ensayos clínicos para el cáncer. En este caso, las principales preguntas que necesitan respuestas en la fase preclínica del desarrollo de fármacos ya han sido contestadas. El desarrollador de este compuesto tendría que estar interesado en explorar esta otra indicación potencial.

El tercero se dio a conocer en un registro de patentes y viene de Florida, EE.UU. (15). Dr. Ghivizzani describe un FGFR3 soluble (como el francés sFGFR3) y afirma que se puede utilizarlo para el tratamiento de la acondroplasia. No pude encontrar estudios publicados que exploran esta molécula.

BMN-111 y otros análogos del CNP

En este momento la terapia potencial en investigación más avanzada para el tratamiento de la acondroplasia, la BMN-111 está siendo probada en niños con acondroplasia en un estudio clínico de fase 2. Fase 2 significa que las metas son probar el concepto de tratamiento con el nuevo fármaco (¿realmente funciona?), encontrar la dosis terapéutica más adecuada para las siguientes etapas de la investigación y aprender acerca de la seguridad en el corto plazo. Vea la Figura 3, para entender cómo funciona el BMN-111, un análogo del CNP.

Es muy importante entender que el CNP no bloquea el FGFR3 directamente. Funciona indirectamente mediante la reducción de la activación de la principal cascada química activada por FGFR3 en los condrocitos, la MAPK (quinasa de proteína activada por mitógeno) (Figura 3). No es erróneo inferir que el CNP y el FGFR3 tienen funciones antagónicas en condrocitos. La figura 5, tomada de una de las últimas conferencias públicas de BioMarin, el desarrollador de BMN-111, muestra el diseño del estudio de fase 2.

Figura 5. Fase de estudio 2 del proyecto de BMN-111.

Presentación de BioMarin en la Barclays Global Healthcare Conference, 12 de marzo 2014.

Este estudio de fase 2 se inició en enero y está todavía en curso, de acuerdo con la información disponible en la conferencia celebrada por Wells Fargo y BioMarin el 17 de junio. Esto significa que hasta la fecha no hubo problemas significativos en términos de seguridad.

BioMarin estima que los resultados completos del estudio de fase 2 estarán disponibles en el segundo trimestre de 2015. Si resulta positivo, entonces será necesario confirmar los resultados obtenidos en un estudio de fase 3, más grande y más largo. Dado el rango de tiempo normal requerido para el desarrollo y aprobación de una nueva terapia, si el BMN-111 demostrar ser seguro y eficaz se pudiera estimar que tomará cerca de tres años a partir de ahora para estar disponible a los pacientes.

Recientemente, otro análogo de CNP fue probado en un modelo animal de neurofibromatosis, un trastorno genético que produce coincidentemente el mismo tipo de hiperactividad de la principal cascada química gobernada por el FGFR3 en la acondroplasia (MAPK), y conduce también a un crecimiento óseo limitado (16). Mediante el bloqueo de la cascada MAPK de la misma manera que hace que el CNP (véase la Figura 3), la molécula denominada NC-2 podría ser una opción como terapia para la acondroplasia. Sabemos que está en la cartera de una industria de biotecnología (17). Sin embargo, como se ha utilizado el NC-2 por un investigador independiente, en otro contexto, es razonable suponer que el desarrollador abandonó la investigación con este compuesto (riesgos?).

En conclusión

También hay otros nuevos enfoques publicados en los últimos años. Por ejemplo, al menos dos grupos de investigadores han diseñado péptidos que son capaces de unirse a el exterior del FGFR3 y bloquear su función (18,19). Recientemente, los inhibidores de la tirosina quinasa FGFR3 anti-NF449 (20) y A31 (21) descritos anteriormente, mostraron mejoras en el diseño molecular para una mejor especificidad para el objetivo, pero parece que ya no se están desarrollando. Un investigador de la Florida, EE.UU., ha sugerido que otros péptidos natriuréticos más allá del CNP, tales como el llamado Vessel Dilator (22), se podrían utilizar para tratar la acondroplasia, pero no existen trabajos publicados en modelos animales para confirmar esta hipótesis. La lista es aún más larga, pero voy a parar aquí por ahora. Usted puede explorar el blog para aprender sobre otros enfoques potenciales (tente aptámeros).

Con todas estas nuevas vías de exploración, lo más probable es que no muy lejos en el futuro habrá más de una opción para el tratamiento de la acondroplasia y otros trastornos relacionados. La pregunta ya no será si habrá o no una terapia para la acondroplasia, pero lo que optar por tratar a nuestros hijos.

Espero que esta breve reseña ha sido útil para el lector interesado en la comprensión del estado actual de la investigación en terapias para tratar la acondroplasia.

Referencias

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9. Hill A et al. Minimum costs to produce Hepatitis C direct acting antivirals. Presented at the 64th Annual Meeting of AASLD, Washington DC, USA, November 2013 [Poster 1097]. Published as: Hill A et al. Minimum production costs of direct acting antivirals, for use in large-scale HCV eradication programmes in developing countries. Hepatology 2013; 58 (suppl.1): 740A. Free access.
10. Waxman HA et al. Congress of the United States. Letter to John C Martin, CEO Gilead Sciences Inc. 2014 Mar 20th. Free Access.

11. Senior M. Sovaldi makes blockbuster history, ignites drug pricing unrest. Nature Biotech 2014; 32 (6): 501-2.  12. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS ONE 2013 8(12): e81569. doi:10.1371/journal.pone.0081569. Free access.

13. Garcia S et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med 2013;5:203ra124.

14. Tolcher A et al. Preliminary results of a dose escalation study of the fibroblast growth factor(FGF) “trap” FP-1039 (FGFR1:Fc) in patients with advanced malignancies. 22nd EORTC-NCI-ACR symposium on molecular targets and cancer therapeutics, November 16-19, 2010. Berlin, Germany. Free access.

15. Ghivizzani SC. Delivery of soluble FGFR3 as a treatment for achondroplasia. National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases. 2013; Project Number: 5R01AR057422-04.

16. Ono K et al. The ras-GTPase activity of neurofibromin restrains ERK-dependent FGFR signaling during endochondral bone formation. Hum Mol Genet 2013;22(15):3048-62. 

17. Alexion Pharma International. Compositions comprising natriuretic peptides and methods of use thereof.Patent US 20120164142 A1. Jun, 28th 2012. Free access.

18. Jin M et al. A novel FGFR3-binding peptide inhibits FGFR3 signaling and reverses the lethal phenotype of mice mimicking human thanatophoric dysplasia. Hum Mol Genet 2012; 21(26):5443-55. Free access.

19. Yissum Research Development Company. The original link offering their peptides has been put down. Refer to the following article of the blog to read about this approach:  Treating achondroplasia with peptides specifically against FGFR3.

20. Krejci P et al. NF449 is a novel inhibitor of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling active in chondrocytes and multiple myeloma cells. J Biol Chem 2010; 285(27): 20644-53. Free access.

21. Jonquoy A et al. A novel tyrosine kinase inhibitor restores chondrocyte differentiation and promotes bone growth in a gain-of-function Fgfr3 mouse model. Hum Mol Genet 2012; 21(4):841-51. Free access.

22. Vesely DL. Method of treating skeletal dysplasias using vessel dilator. Patent US 20130096061 A1. April 18th, 2013.

FGF18, un factor clave para el crecimiento óseo

Traducción: Google Translator, con revisión del Autor.

Últimamente, ninguna novedad relevante se ha producido en el campo de la terapia para la acondroplasia en los principales diarios científicos y por lo que el ritmo del blog va un poco lento.

Sin embargo, en los últimos meses se han publicado varios estudios interesantes que abordan aspectos de la fisiología del cartílago de crecimiento y los mecanismos asociados con el crecimiento óseo. Por ejemplo, hemos revisado uno de ellos en este artículo anterior en el blog, un comentario sobre el destino de los condrocitos de la placa de crecimiento (1), cuyo autor es Pavel Krejci, un investigador apasionado por la acción del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) del receptor del factor en el desarrollo óseo y en el cáncer.

Ahora, me gustaría comentar brevemente otro interesante artículo de un grupo australiano. Si usted ha seguido este blog ya debe saber que los principales activadores de FGFR3 son el FGF9 y el FGF18. (2,3) En este nuevo estudio, este grupo describió la presencia de FGF18 y FGFR3 en la vértebra humana y su influencia en el crecimiento de los huesos. (4)
 
Pertinencia

¿Por que es eso relevante? Debido a que estos resultados proporcionan una prueba más de la importancia del FGF18 como un factor clave para el desarrollo del crecimiento del cartílago, una diana potencial para el tratamiento de la acondroplasia.

Las estrategias para tratar la acondroplasia que, en lugar de ser dirigida contra el FGFR3, atacan los factores que lo activan ya existen, y uno de ellos recibió mucha atención en el pasado año. Me refiero a la estrategia desarrollada por el grupo francés liderado por la Dra. Elise Gouze (5; revisado en este artículo de blog). En su estudio, este equipo ha creado una molécula similar a el FGFR3 que no está unido a la pared del condrocito como está el receptor original, y por lo tanto se puede mover libremente. Han probado esta molécula en un modelo animal de la acondroplasia y encontrarán que podía rescatar el crecimiento de los animales.

El mecanismo de acción propuesto para este compuesto es que sería capaz de capturar los activadores del FGFR3 (también llamado ligandos) antes de que pudieran activar el receptor unido a la membrana celular. En otras palabras, la molécula estaba captando las señales de TV antes de que alcancen la antena, por lo que el televisor no podría transmitir cualquier programa. No te sientas perdido con este texto, ya que estoy muy resumiendo todo el asunto. Mira la reseña sobre el tema publicado en este articulo de blog. Puede ayudar a entender mejor esta historia.

Referencias

1. Krejci P. The paradox of FGFR3 signaling in skeletal dysplasia: why chondrocytes growth arrest while other cells over proliferate. Mut Res 2013; http://dx.doi.org/10.1016/j.mrrev.2013.11.001. 

2. Garofalo S et al.Skeletal dysplasia and defective chondrocyte differentiation by targeted overexpression of fibroblast growth factor 9 in transgenic mice. J Bone Miner Res 1999; 14 (11): 1909-15. Free access.

3. Davidson D et al. Fibroblast growth factor (FGF) 18 signals through FGF Receptor 3 to promote chondrogenesis. J Biol Chem 2005; 280: 20509-15. Free access. 

4. Shu C et al. Comparative immunolocalisation of perlecan, heparan sulphate, fibroblast growth factor-18, and fibroblast growth factor receptor-3 and their prospective roles in chondrogenic and osteogenic development of the human foetal spine. J.Eur Spine J 2013; 22(8):1774-84.

5. Garcia S et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med 2013;5:203ra124.

Tratando a acondroplasia: como estamos?

Algumas informações básicas

Vinte anos passaram desde a identificação da causa da acondroplasia. Hoje sabemos que a acondroplasia é causada por uma alteração na estrutura (uma mutação) no gene que contem as infomações químicas para a produção da proteína denominada receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) (1,2) (Figura 1). Esta proteína reativa (por isso também chamada de enzima) é responsável por reduzir a capacidade de um tipo particular de células, os condrócitos das placas de crescimento cartilaginosas, de proliferar (multiplicar) e hipertrofiar (amadurecer) (3).

Figura 1. A estrutura do FGFR3.

A placa de crescimento é um tecido delgado e muito especializado localizado em ambas as extremidades dos ossos longos e é responsável pelo crescimento ósseo (4) (Figura 2). O FGFR3 é um fator chave para o crescimento ósseo, mas não é o único: há um grande número de outros fatores químicos e mecânicos que atuam positiva ou negativamente para modular o ritmo de desenvolvimento dos ossos no corpo em crescimento (5). Portanto, qualquer perturbação nessa complexa rede pode comprometer o crescimento normal do osso. Por que é importante saber isso? Porque quando estamos tentando encontrar terapias para a acondroplasia devemos prestar atenção aos mecanismos de ação das drogas: não queremos usar uma droga que pode bloquear o FGFR3 mas também causar impacto em outros agentes na placa de crescimento.

Figura 2. A cartilagem da placa de crescimento.

Sabemos que o papel natural do FGFR3 nos condrócitos é o de reduzir a velocidade da sua proliferação e maturação, e a mutação causadora da acondroplasia o torna mais ativo: reações químicas no interior do condrócitos que eram levemente ativadas pela enzima normal, são intensificadas pela enzima alterada. Uma hipótese aceita por alguns investigadores é a de que essas reações químicas levam o condrócito a entrar em um estado de paralisia, chamado de senescência celular, quando a célula não morre, mas para de realizar a maioria de suas funções normais (6). Com menos condrócitos multiplicando e amadurecendo, a placa de crescimento não atinge seu pleno potencial e os ossos crescem menos.

Já revimos todos os conceitos descritos acima antes, aqui no blog. Você pode ler mais sobre a forma como os condrócitos trabalham sob influência do FGFR3 em vários artigos anteriores, os quais pode encontrar na página de seu idioma preferido acessível no topo desta página.

Tratando a acondroplasia

A acondroplasia pode ser tratada? A resposta é sim, embora o meio para conseguí-lo possa ser difícil. A acondroplasia tem algumas características que a torna uma condição clínica certamente abordável para tratamento dos pontos de vista médico, farmacológico e econômico:

1. A mutação do FGFR3 que causa a acondroplasia é quase sempre a mesma em todos os casos: G380R (um aminoácido chamado glicina é substituído por uma arginina na posição 380 da cadeia da proteína), de modo que é altamente previsível. Isto é bem diferente de outras desordens causadas por mutações genéticas, em que a mutação pode ser mais imprevisível;

2. Os mecanismos de ação do FGFR3 no condrócitos são agora razoavelmente conhecidos, e não tem havido grande preocupação expressa na literatura especializada sobre funções inesperadas, embora de vez em quando são publicadas novas interações entre o FGFR3 e outras proteínas e sua influência em outras células, tais como os osteoblastos.

Isto é importante do ponto de vista do desenvolvimento de drogas, pois uma das questões que o investigador de novas medicações precisa responder é se o alvo identificado (aqui, o FGFR3) tem realmente uma relação de causa e efeito com a condição clínica. Em outras palavras, é preciso responder se existe evidência clara de que o FGFR3 é o causador da acondroplasia. Claramente, existem muitas evidências neste sentido;

3. O FGFR3, um agente muito importante durante o desenvolvimento da nova vida in utero, deixa de ser expresso (produzido) de forma significativa pela maioria das células do corpo após o nascimento. A principal exceção é exatamente o condrócito da placa de crescimento. Este padrão torna o FGFR3 um alvo muito interessante: o risco de uma droga dirigida contra o FGFR3 causar efeitos em outras células ou tecidos é baixo;

4. O FGFR3 é uma proteína que pode ser alcançada fora da célula, por isso uma medicação potencial não necessariamente teria que entrar no condrócito para bloquear o receptor hiperativo. Teoricamente, isso faz com que o FGFR3 seja um alvo mais fácil para o desenvolvimento de drogas;

5. A população-alvo é previsível, com uma taxa de prevalência conhecida (cerca de 1 em 25000 nascimentos). A acondroplasia é, na maioria das vezes, provocada por um evento espontâneo, o que é chamado tecnicamente de mutação de novo. Assim, para desenvolvedores de drogas, haverá novos pacientes no futuro;

6. O FGFR3, em sua função de regulação do crescimento dos condrócitos, tem prazo de validade: a placa de crescimento fecha ao final da puberdade, logo a enzima não é um alvo para a vida toda. É importante que isso seja entendido pelos sistemas de saúde/reembolso, governos e pagantes em geral, que vão precisar equilibrar o custo potencial dessas terapias em relação aos orçamentos, custos de saúde associados à condição clínica se não tratada (custos vs. benefícios) e o impacto social.

A lista pode ser ampliada, mas o objetivo aqui é apenas de enumerar alguns dos principais temas. Agora, o que faz com que a acondroplasia seja difícil de tratar? Há pelo menos quatro questões especiais:

1. O condrócito da placa de crescimento não é fácil de alcançar. A placa de crescimento cartilaginosa é um ambiente denso, eletricamente carregado e não tem suprimento direto de sangue, portanto qualquer agente terapêutico precisará ter a capacidade de trafegar através deste labirinto para alcançar o alvo. Ele deve ter o tamanho e propriedades moleculares adequadas. Estudos anteriores demonstraram que moléculas grandes, tais como os anticorpos, podem não ter essa capacidade, devido ao seu tamanho. Outros agentes potenciais, tais como aptâmeros, são frágeis e podem precisar de sistemas de transporte (digamos, como um táxi) para chegar ao seu destino, mas, novamente, isso poderia comprometer o seu tamanho final. Ou então, de alterações na sua estrutura, tais como a que foi aplicada no análogo do peptídeo natriurético tipo C (CNP) BMN-111.

2. A pesquisa de drogas para bloquear uma proteína não é fácil. A tecnologia atual até tem sido capaz de criar drogas para inibir muitas proteínas receptoras, incluindo o FGFR3. O problema reside no fato de que elas não são suficientemente específicas. Estes fármacos, muitos já na farmácia, têm sido geralmente concebidos para bloquear um único ponto na estrutura destas proteínas localizado no interior da célula e chamado de bolsos de ATP (o domínio de tirosina-quinase apontado na Figura 1, acima). Essas estruturas das proteínas receptoras são muito semelhantes (o que é chamado de homologia), de modo que os fármacos que visam esta região podem inibir vários receptores ao mesmo tempo. Veja, por exemplo, o dovitinib, um inibidor pan-FGFR. Devemos lembrar que, ao tratar uma criança com acondroplasia, inibir outras proteínas normais em um corpo em desenvolvimento é algo longe de ser desejável.

Com uma meta mais difícil de alcançar, o risco para o desenvolvimento e descoberta de medicamentos aumenta e esta é uma boa razão para desenvolvedores de drogas não se concentrarem em soluções terapêuticas potenciais para a acondroplasia. De fato, a pesquisa na área é pequena e geralmente conduzida por pesquisadores acadêmicos e/ou independentes. Como exemplos, podemos citar os casos da meclizina e da armadilha de ligante sFGFR3.

3. O paciente é uma criança. Quando se trata de explorar soluções para doenças que afetam especialmente as crianças, o desenvolvimento de drogas torna-se ainda mais difícil. A regulamentação sobre pesquisa clínica em crianças, uma população especial, embora bastante razoável, é também estrita. Os padrões éticos tem que ser elevados. Hoje em dia, não é mais possível inferir a dose pediátrica de um fármaco a partir da extrapolação da de um adulto. O desenvolvedor de drogas deve encontrar a dose pediátrica adequada através da realização de estudos clínicos em crianças e, por isso, os riscos são maiores.

4. Quanto menos frequente a condição clínica a tratar, mais cara a nova terapia tende a ser depois de aprovada. Este fato é o maior desafio em termos de acesso ao tratamento aos indivíduos que necessitarão da nova terapia. Para condições que têm taxas de prevalência similares as da acondroplasia, terapias disponíveis chegam facilmente a mais de USD 300 mil por paciente/ano. 

Atualmente, há um forte debate entre as partes interessadas sobre os preços de medicamentos e seu reembolso. A grande questão é como fazer com que o desenvolvimento de medicamentos seja sustentável, e ao mesmo tempo que as novas terapias continuem a encontrar o caminho aos pacientes que delas necessitam? É natural e muito justo buscar recompensa pelo bom trabalho realizado, mas, como um exemplo de como as coisas estão andando, dê uma olhada no atual debate sobre o preço da nova terapia inovadora para a hepatite C, o sofosbuvir (7-11). A hepatite C não é exatamente uma doença rara, há milhões de pessoas em todo mundo candidatas ao novo tratamento, de modo que a lógica da baixa prevalência vs. alto custo não se encaixa neste caso.

Atuais estratégias disponíveis para o tratamento da acondroplasia

Embora existam desafios para o desenvolvimento de uma terapia para a acondroplasia, estamos, de fato, observando novas estratégias sendo propostas e exploradas, com uma delas já em desenvolvimento clínico. Então, vamos rever brevemente a informação disponível sobre elas. Lembre-se que você pode encontrar informações mais específicas sobre tudo escrito aqui em artigos anteriores do blog.

Meclizina

A meclizina é um medicamento antigo usado hoje para tratar enjoo de movimento. O grupo japonês liderado pelo Dr. Ohno começou a explorar seu potencial de ação no desenvolvimento ósseo aproveitando a nova política regulatória para reavaliar medicamentos antigos para novas indicações terapêuticas (12). Em suas experiências, eles descobriram que a meclizina foi capaz de reduzir a sinalização do FGFR3 em condrócitos (Figura 3). Isto é exatamente o que um medicamento destinado ao tratamento da acondroplasia deve fazer. Os testes foram realizados em tecido ósseo extraído a partir de animais (explantes).

Figura 3. Locais de ação da meclizina, CNP e dos inibidores de tirosina-quinase NF449 e A31.

Matsushita M et al. (2013). PLoS ONE 8(12): e81569. doi:10.1371/journal.pone.0081569. Reproduzido para fins educativos somente.

Os autores informam no final de seu artigo que eles estariam começando a explorar o uso da meclizina em animais vivos, por isso teremos que esperar os próximos resultados desses testes para verificar o uso potencial da meclizina na acondroplasia.

Se a meclizina provar que funciona em um modelo animal apropriado de acondroplasia, em seguida, haverá necessidade de explorá-la no contexto clínico. A meclizina tem pelo menos duas vantagens fundamentais sobre os novos compostos. ela está disponível no mercado há décadas e o seu perfil de segurança é razoavelmente conhecido, apesar de que questões sobre a dose adequada para a população-alvo e sobre seu uso em longo prazo em crianças ainda tem de ser respondidas. A segunda vantagem é o seu baixo custo e a imediata disponibilidade. Você pode ler mais sobre a meclizina aqui.

sFGFR3 e outras estratégias de armadilhas de ligante

Publicado em setembro de 2013, o estudo realizado pelos investigadores franceses liderados pela Dra. Gouze (13) recebeu muita atenção por parte da mídia em todo o mundo. Este composto é uma cópia do FGFR3 natural feito sem a parte que ancora este receptor à membrana celular (parede) do condrócito. Em vez de ficar preso à parede dos condrócitos ele pode circular livremente. Mas, como é que o sFGFR3 funciona?

O conceito é simples e interessante: o FGFR3 não trabalha sozinho, ele precisa de um FGF para ativá-lo. Dentro da placa de crescimento, os FGFs são polipeptídeos que se encontram na vizinhança dos condrócitos e ativam os receptores (os FGFRs) sob certas condições. Como fica flutuando livremente no mesmo ambiente, o sFGFR3 poderia capturar esses FGFs antes que conseguissem chegar ao receptor natural na membrana da célula. É por isso que este tipo de abordagem é chamada de armadilha ou isca de ligante (neste caso o FGF).

Os resultados do sFGFR3 são impressionantes e animadores (Figura 4). No entanto, como transpor a grande barreira entre o laboratório acadêmico e a estrutura do desenvolvimento de drogas do mundo real? Para isso é preciso que uma indústria farmacêutica assuma os próximos passos, uma vez que a continuidade da investigação ao desenvolvimento clínico gera um expressivo volume de trabalho, desde testes com a droga em animais maiores até conhecer com mais precisão as características químicas do sFGFR3.

Figura 4. O tratamento com o sFGFR3 resgata o crescimento em um modelo animal de acondroplasia.

Existem pelo menos duas outras estratégias de armadilha de ligante divulgadas na literatura tendo como alvo os FGFRs, uma delas em investigação para o tratamento de alguns tipos de câncer em que os FGFRs desempenham um papel importante (FP-1039/GSK3052230) (14). Este composto é feito da fusão da parte básica de um anticorpo (a parte Fc) com o domínio extracelular do FGFR1 (a parte que acopla com o ligante). É relevante o fato de que esta molécula mostrou ligar-se, principalmente, aos mesmos FGFs que são considerados os mais relevantes na acondroplasia (FGF9 e FGF18). Esse composto tem também uma grande vantagem neste momento: ele já está em testes em humanos, em estudos clínicos para o câncer. Neste caso, as principais questões que precisam de respostas na fase pré-clínica de desenvolvimento de drogas já foram respondidas. O desenvolvedor desse composto teria que se interessar em explorar esta outra indicação potencial.

A terceira foi divulgada em um registro de patentes e vem da Flórida, EUA (15). O Dr Ghivizzani descreve uma forma solúvel de FGFR3 (como o sFGFR3 francês) e afirma que pode ser utilizado para o tratamento de acondroplasia. Não consegui encontrar estudos publicados explorando esta molécula.

BMN-111 e outros análogos do CNP

Neste momento a potencial terapia mais avançada em investigação para o tratamento da acondroplasia, o BMN-111 está sendo testado em crianças com acondroplasia em um estudo clínico de fase 2. Fase 2 significa que os objetivos são provar o conceito do tratamento com o novo medicamento (isso realmente funciona?), encontrar a dose terapêutica mais adequada para os próximos passos da pesquisa e aprender sobre a segurança a curto prazo. Veja a Figura 3, para entender como o BMN-111, um análogo do CNP, funciona.

É muito importante entender que o CNP não bloqueia o FGFR3 diretamente. Ele funciona indiretamente, reduzindo a ativação da principal cascata química acionada pelo FGFR3 nos condrócitos, a MAPK (quinase de proteína ativada por mitógeno) (Figura 3). Não é errado inferir que o CNP e o FGFR3 têm funções antagônicas nos condrócitos.

A figura 5, extraída de uma das últimas apresentações públicas da Biomarin, o desenvolvedor do BMN-111, mostra o desenho do estudo da fase 2.

Figura 5. Estudo de fase 2 do projeto do BMN-111.

Da apresentação da Biomarin na Barclays Global Healthcare Conference, Mar 12 2014.

Este estudo de fase 2 foi iniciado em janeiro passado e ainda está em andamento, de acordo com a informação disponível na conferência realizada pela Wells Fargo e a Biomarin em 17 de junho. Isso significa que até o momento não houve questões relevantes em termos de segurança.

A Biomarin estima que terá os resultados completos do estudo de fase 2 no segundo trimestre de 2015. Se forem positivos, então será necessário confirmar os resultados obtidos em um estudo de fase 3, maior e mais longo. Dado o intervalo de tempo usual necessário para a elaboração e aprovação de uma nova terapia, se o BMN-111 revelar ser seguro e eficiente se poderia estimar que levará cerca de três anos mais a partir de agora para estar disponível para os pacientes.

Recentemente, outro análogo do CNP foi testado em um modelo animal de neurofibromatose, uma desordem genética que coincidentemente produz o mesmo tipo de hiperatividade da principal cascata química governada pelo FGFR3 na acondroplasia (a MAPK), também levando a um crescimento ósseo limitado (16). Ao bloquear a cascata MAPK da mesma maneira com que faz o CNP (veja a Figura 3), a molécula chamada NC-2 poderia ser uma opção como terapia para a acondroplasia. Sabemos que está no portfólio de uma indústria de biotecnologia (17). No entanto, como o NC-2 foi utilizado por um pesquisador independente, em outro contexto, é razoável supor que este desenvolvedor abandonou as pesquisas com este composto (riscos?).

Concluindo

Há também outras abordagens novas publicadas nos últimos anos. Por exemplo, pelo menos dois grupos de investigadores conceberam peptídeos que são capazes de se ligar a parte externa do FGFR3 e bloquear a sua função (18,19). Recentemente, os inibidores da tirosina quinase anti-FGFR3 NF449 (20) e A31 (21) descritos acima, mostraram melhorias em termos de design molecular para uma melhor especificidade para o alvo, mas parece que eles não estão mais sendo desenvolvidos. Um investigador da Flórida, EUA, vem propondo que outros peptídeos natriuréticos além do CNP, tais como o chamado Vessel Dilator (22), poderiam ser usados para tratar a acondroplasia, mas não houve nenhum trabalho direto em modelos animais publicado para confirmar esta hipótese. A lista é ainda mais longa, mas vou parar por aqui, por enquanto. Você pode explorar o blog para aprender sobre outras abordagens potenciais (tente aptâmeros).

Com todos esses novos caminhos a ser explorados, é provável que não muito longe no futuro haverá mais de uma opção para o tratamento da acondroplasia e outros distúrbios relacionados. A questão então não será mais se haverá uma terapia para a acondroplasia, mas qual iremos escolher para tratar nossas crianças.

Espero que este pequeno resumo tenha sido útil para o leitor interessado em compreender qual o estado atual da investigação de terapias para tratar a acondroplasia.

Referências

1. Bellus GA et al. Achondroplasia is defined by recurrent G380R mutations of FGFR3. Am J Hum Genet 1995;56(2):368-73. Free access.

2. Rousseau F et al. Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature 1994;371(6494):252-4. Free access.

3. Foldynova-Trantirkova S et al. Sixteen years and counting: the current understanding of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling in skeletal dysplasias. Hum Mutat 2012;33:29–41. Free access.

4. Kronenberg HM. Developmental regulation of the growth plate. Nature 2003; 423(6937): 332-6.

5. Lui JC, Nilsson O and Baron J. Recent insights into the regulation of the growth plate. J Mol Endocrinol April 16, 2014 JME-14-002.

6. Krejci P. The paradox of FGFR3 signaling in skeletal dysplasia: why chondrocytes growth arrest while other cells over proliferate. Mutat Res Rev Mutat Res 2014; 759:40-8.

7. Knox R. $1,000 pill for Hepatitis C spurs debate over drug prices. NPR News. Accessed 18th June 2014.Free access.

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19. Yissum Research Development Company. The original link offering their peptides has been put down. Refer to the following article of the blog to read about this approach:  Treating achondroplasia with peptides specifically against FGFR3.

20. Krejci P et al. NF449 is a novel inhibitor of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling active in chondrocytes and multiple myeloma cells. J Biol Chem 2010; 285(27): 20644-53. Free access.

21. Jonquoy A et al. A novel tyrosine kinase inhibitor restores chondrocyte differentiation and promotes bone growth in a gain-of-function Fgfr3 mouse model. Hum Mol Genet 2012 ; 21(4):841-51. Free access.

22. Vesely DL. Method of treating skeletal dysplasias using vessel dilator. Patent US 20130096061 A1. April 18th, 2013.