Para recordar
Éste y los demás artículos del blog intentan explicar la ciencia para terapias en la acondroplasia por detrás de la investigación, con textos adaptados y simplificados para así ayudar en su comprensión, evitando detalles técnicos complejos sobre los tópicos tratados. Para aquéllos que tienen más conocimientos en el área recomiendo que visiten los enlaces que aparecen en todos los textos, así como, si es necesario, las referencias citadas para obtener más informaciones técnicas.
Para los recién llegados, si bien he tratado de simplificar el texto, puede ser
que el lenguaje aquí parezca algo difícil de entender en una primera lectura. No se debe desistir. Tenemos artículos más antiguos en el blog que explican lo que es la acondroplasia, la placa de crecimiento, los condrocitos, el receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos tipo 3 (FGFR3), las enzimas y otros tópicos relacionados utilizando analogías, animaciones e imágenes. Lo único que debéis hacer es buscar el índice en el idioma de preferencia para encontrarlos. Mantenga la tranquilidad y echa un vistazo a esos artículos. Aprender sobre el terreno que se está atravesando es bueno para no perderse, especialmente porque éste es un territorio (parcialmente) desconocido.
Un concepto básico
Si, si, lo sé, a los lectores de más tiempo (?) de este blog no les gustará, pero creo que es importante destacar un concepto sencillo sobre la acondroplasia antes de continuar. La acondroplasia es causada por una alteración (mutación) en la estructura de la enzima denominada FGFR3. El FGFR3 es un freno natural del crecimiento óseo, que va reduciendo y equilibrando la aceleración natural del crecimiento óseo producido por otros varios agentes que trabajan en el interior de las placas de crecimiento. Como en la
acondroplasia el FGFR3 funciona en exceso, el resultado es que los huesos no pueden crecer al ritmo y velocidad programados, o crecen con “el freno activado”, dando como resultado las características clínicas de esta displasia esquelética.
Ahora vamos directamente al tema.
Primera pregunta: ¿qué es el inhibidor de la tirosina quinasa (TKI)?
El inhibidor de la tirosina quinasa es una molécula pequeña diseñada para bloquear la actividad de un grupo de enzimas llamadas tirosina quinasas (TK), que actúan a través de reacciones químicas promovidas por el aminoácido tirosina. Nuestra conocido FGFR3 es una tirosina quinasa. En resumen, muchas de estas TKs están fijadas cruzando la membrana celular (Figura 1) y trabajan trasmitiendo, a través de reacciones químicas en sus estructuras, las señales procedentes de fuera de la célula hacia el núcleo celular. Éstas funcionan como antenas de TV y, por su modo de acción, estas TKs, son también denominadas enzimas receptoras (o tirosina-quinasa receptoras, las RTKs).
Figura 1. Las familias de las RTKs.
 |
Estructura esquemática de las principales familias de RTKs humanas. Bacco F et al. http://www.cancer-therapy.org/. Reproduzido aqui somente com fins educativos.
|
El FGFR3 forma parte de una familia de cuatro RTKs hermanas (1 a 4). Todos los FGFRs tienen una estructura similar (Figura 2): existe una parte colocada fuera de la célula (dominio extracelular), una parte que atraviesa la membrana celular (dominio transmembrana), y una porción intracelular (o el dominio de la tirosina quinasa). Esta porción intracelular es la responsable de la transmisión de señales que provienen del exterior de la célula que va a varias redes de enzimas localizadas en el citoplasma, permitiendo que la célula responda adecuadamente a esta señal. Las señales que son "manejadas" por FGFRs provienen de los FGFs (1).
Figura 2. Estructura del FGFR3.
Bien, ¿pero por qué las tirosinas son tan importantes?
Cuando un FGF se conecta con el FGFR3 fuera de la célula, se produce un cambio en la estructura del FGFR3 dentro de la célula, dando lugar a la apertura del bolsillo de ATP, lo que "expone" a las tirosinas al ambiente local (Animación 1). El tema es que la tirosina es un aminoácido bastante reactivo y el ambiente local es rico en ATPs, moléculas que cargan el ion de fósforo, que también es bastante reactivo. Una atrae a la otra y la reacción resultante entre las tirosinas y ATPs (que tiene el nombre de fosforilación) atrae a las enzimas más jóvenes hacia el vecindario. La reacción química "recorre" de una
enzima a la otra, lo que se denomina como "cascada de señalización". Imaginemos que éstas son cadenas de dominó, una (la señal) empuja un bloque de dominó y los demás seguirán en secuencia, hasta que los últimos alcancen algunos puntos dentro del núcleo para promover una respuesta coordinada desde el núcleo de la célula hasta la señal original. Ver la Animación 2 para seguir una señal desde fuera de la célula hasta el núcleo (la animación es un poco larga, pero instructiva).
Animación 1. Activación de la RTK y reacción con los ATPs (fuente desconocida, de YouTube).
Animación 2. Cascada de señalización.
 |
| DNA Learning Center by Cold Spring Harbor Laboratory |
Ahora, imaginemos si pudiésemos colocar una "cinta adhesiva" en el bolsillo del ATP para bloquear el inicio de la reacción en cadena promovida por esas tirosinas. Si no se puede "abrir" el bolsillo, las tirosinas no estarán expuestas y la cascada de señalización se detendrá. Esto es exactamente lo que hace el TKI (Animación 3). Estos son pequeñas moléculas que pueden viajar fácilmente a través de los tejidos y de las membranas celulares y unirse a estos bolsillos de ATP dentro de la célula, bloqueando las funciones de la enzima objetivo o diana.
Animación 3. Mecanismo de acción del lapatinib, un TKI diseñado para inhibir el EGFR2/HER2 (un RTK).
Bien, ¿verdad? Entonces, ¿qué estamos esperando para sencillamente colocar uno de esos TKI que bloqueen el FGFR3 y resolver el problema del crecimiento óseo en la acondroplasia?
El problema es que los FGFRs no son las únicas enzimas que contienen bolsillos de ATP. Por el contrario, existen otras muchas familias de enzimas que los contienen también, y los bolsillos son muy parecidos en todas ellas (Figura 1). Apenas para dar un ejemplo, en el caso de la familia de los FGFRs, más del 60% de la estructura de las cuatro enzimas es parecida entre ellas, incluyendo el formato de los bolsillos de ATP (1). A esta semejanza de la estructura, se le da el nombre de homología.
Desde el momento en el cual fue identificada, muchos TKIs fueron desarrollados. Las primeras generaciones de TKIs contaban con una amplia gama de efectos al unirse a las varias y diferentes familias de enzimas al mismo tiempo (figura 3), de manera que son normalmente denominados medicamentos multiquinasas. Los TKIs más recientes son más específicos, y los desarrollares intentan encontrar la molécula capaz de bloquear apenas
una enzima, o por lo menos solamente enzimas de una determinada familia.
Ésta es una tarea difícil, exactamente debido a la homología de la estructura de estas diferentes enzimas receptoras. Sin embargo, hemos visto una serie de nuevos TKIs anti-FGFR siendo descrita en los últimos años, con menos efecto sobre otras enzimas (ya revisado en el blog).
Figura 3. TKIs antiguos y sus múltiples objetivos o dianas.
 |
| Cada bola de color representa una enzima que puede ser inhibida por estos TKIs. |
Ésta fue la pregunta publicada recientemente en un artículo de este blog. En aquella revisión, comentábamos sobre el estudio publicado por el grupo del Dr. Pavel Krejci relacionado con el uso de TKIs disponibles en el tratamiento del defecto del crecimiento óseo en la acondroplasia (2). El Dr. Krejci, uno de los investigadores más entusiasmados en el área del FGFR3, es también autor y co-autor de variados y relevantes estudios en los últimos diez años, o más.
Por ejemplo, él fue uno de los investigadores que trabajó en el estudio que validó el péptido natriurético tipo C (CNP) como agente esencial para promover el crecimiento óseo (3), que dio como resultado un fortalecimiento cada vez más grande en el trabajo del desarrollo clínico del vosoritide (BMN-111), que actualmente se encuentra en proceso de prueba (test) en un estudio de fase 2.
Volviendo al estudio de Gudernova et al. (2), el grupo del Dr. Krejci frecuentemente usa un modelo padrón de células de condrosarcoma de rata (RCS, una célula cancerosa de origen cartilaginosa) que, bajo activación del FGFR3, se comporta de manera semejante a los condrocitos de la placa de crecimiento. Ver el video 1 para tenerse una idea de cómo las células RCS se comportan cuando son expuestas al FGF2. En este video podemos inferir
cuales son los efectos de la señalización del FGFR3 sobre los condrocitos.
Video 1. Células RCS responden a estímulos del FGF2. Este modelo celular de FGFR3 reacciona de manera semejante a los condrocitos de la placa de crecimiento De: REACH Registry achondroplasia.
Al escribir el comentario sobre este estudio, mi sentimiento era de frustración, y la razón es sencilla. El mejor abordaje para el tratamiento de la acondroplasia se daría actuando directamente sobre el receptor afectado por la mutación. El receptor afectado, sería entonces, en teoría, el problema. Si se lo pudiese inhibir o incapacitar, los condrocitos de la placa de crecimiento podrían retomar su comportamiento normal, y podríamos rescatar el crecimiento óseo, minimizando o evitando las características clínicas y las
complicaciones asociadas a esta displasia ósea.
Sólo para dar un ejemplo, vamos a comparar una terapia directa contra el FGFR3 con el actual y más avanzado tratamiento en potencial para la acondroplasia, el análogo del CNP vosotiride. El vosotiride funciona activando otra cascada de enzimas en los condrocitos, que naturalmente inhibe algunos de los efectos del FGFR3. De acuerdo con los resultados disponibles, a partir del estudio de fase 2, que está en proceso, éste ha mostrado eficacia en restaurar la velocidad de crecimiento del hueso de los pacientes incluidos (3). Sin embargo, el CNP compensa apenas los efectos de sólo una de las cascadas químicas desencadenadas por el FGFR3 (Figura 4). Por otro lado, una droga que apunte directamente hacia el receptor mutante, puede potencialmente inhibir la función excesiva de todas las cascadas de señalización activadas por el FGFR3.
FIGURA 4. Cruce de las cascadas del FGFR3 y del CNP.
 |
| Transducción de la señal del FGFR3 y estrategias terapéuticas. El FGF y la heparina se unen al dominio extracelular del FGFR3 e inducen a la activación de la quinasa, llevando a la activación de las vías de señalización corriente abajo, así como las cascadas de STAT y MAP quinasa (MAPK). El CNP se une al receptor NPR-B e induce la generación del segundo mensajero cGMP, que activa la PKG, que lleva hacia la atenuación de la vía de la MEK a través de la enzima RAF. Modificado con el permiso de Laederich y Horton (5). Fuente: Fundación Alpe. |
En la última década, diferentes estudios relacionados con la acción farmacológica de los TKIs anti-FGFR ya habían demostrado que éstos pueden bloquear varias enzimas al mismo tiempo, aparte de los FGFRs (como fue explicado anteriormente). Un pequeño número de estudios también mostró resultados conflictivos de TKIs en el crecimiento de los huesos, debido a los efectos “lejos del objetivo” (otras enzimas potencialmente afectadas por el
TKI) (6-9). De esta manera, el estudio del grupo del Dr. Krejci (2) parecía apenas confirmar lo que se supone deba suceder en el interior de la placa de crecimiento, cuando se usa un TKI anti-FGFR.
Por lo tanto, quedé (gratamente) sorprendido y, aliviado también, cuando leí el estudio recientemente publicado por el grupo de la Dra. Laurence Legeai-Mallet (10). Su grupo testeó (probó) el TKI NVP-BGJ398 (BGJ398; Figura 5) (11), una de las moléculas testeadas por el Dr. Krejci, como un potencial abordaje terapéutico en la acondroplasia.
Figura 5. Estructura del BGJ398.
Nuevos aires
Entonces, ahora que contamos con un conocimiento básico de lo que es un TKI y los desafíos acerca de usarlos como una terapia para la acondroplasia, vamos a revisar este estudio bastante interesante con el BGJ398 en la acondroplasia e intentar colocar sus conclusiones en perspectiva. ¿Será que vemos en el horizonte otra solución terapéutica para el tratamiento de la acondroplasia?
Resumidamente, en el estudio de grupo del Dr. Krejci, como ya vimos, ellos trabajaron con modelos in vitro e in vivo, y verificaron que todos los TKIs habían bloqueado, no solamente el FGFR3 en los modelos celulares, sino también otras enzimas, lo que causó toxicidad. Ellos probaron uno de los TKIs, el AZD4547 (12), en ratitas recién nacidas, y descubrieron que, en vez de promover el crecimiento, la droga produjo alteraciones en el crecimiento y también una significativa toxicidad, dependiendo de la dosis y aún de la
muerte de los animales. Considerando todos los resultados en conjunto, la conclusión fue que los TKIs disponibles no podrían ser utilizados en el tratamiento de la acondroplasia, debido a su falta de especificidad y riesgo de toxicidad.
Sin embargo, el estudio trajo más conocimiento sobre las propiedades de esos TKIs, en relación a su capacidad de inhibir muchas RTKs. Una información interesante fue la de que el BGJ398, si bien era capaz de inhibir varias enzimas, lo hizo en dosis mucho más altas de lo necesario, para de una manera particular, inhibir al FGFR3. En otras palabras, el BGJ398 parecía tener más afinidad con el FGFR3 que con todas las demás enzimas probadas, incluyendo los demás miembros de la familia FGFR. Para respetar los derechos
autorales de la publicación, no voy a reproducir la tabla que muestra esta información, pero se puede consultar el artículo y ver la Tabla 1.
Por lo tanto, el estudio del grupo de la Dra. Legeai-Mallet trae nuevos aires al campo, y muestra cómo es importante verificar y confirmar los resultados obtenidos en una investigación anterior.
Rescatando el crecimiento óseo
En resumen, el grupo de la Dra. Legeai-Mallet probó el BGJ398 en varios experimentos de células y tejidos y en un modelo animal de acondroplasia y descubrió que éste era capaz de rescatar el crecimiento óseo y básicamente todas las características clínicas de la acondroplasia. Por ejemplo, el uso de este TKI corrigió, no solamente el atraso de crecimiento de los huesos largos causado pelo FGFR3 mutante, sino también el defecto en la base del cráneo, las vértebras, la bóveda craneal (las sinostosis) y en los discos
intervertebrales.
Veamos este estudio con más detalles.
Primero, los investigadores trabajaron con condrocitos humanos que muestran y manifiestan varios tipos de FGFR3 mutante y descubrieron que el BGJ398 fue capaz de inhibir la fosforilación del FGFR3 (recordemos lo que vimos anteriormente).
A continuación, probaron si variadas y diferentes dosis del BGJ398 serían capaces de rescatar el crecimiento óseo en un cultivo de fémur embrionario y descubrieron que, a una concentración de 100 nM (nano molares), este TKI fue capaz de rescatar el crecimiento óseo completamente. Ellos encontraron resultados bastante parecidos con la misma dosis en un modelo de la base del cráneo.
Hagamos aquí una pequeña pausa para un corto reabastecimiento, para ver el
significado de la palabra nano Molar. Molar es una unidad usada para medir la concentración de una substancia en una determinada solución (o medio). Para fines farmacológicos, cuanto menor la concentración de la dosis necesaria para obtenerse el efecto deseado, mejor es para una terapia en potencial en cualquier campo. De esta manera, es común aceptar que un potencial candidato a droga debe “trabajar” en concentraciones dentro de la franja nanomolar.
Volviendo al estudio, los investigadores probaron el BGJ398 en un modelo de rata con acondroplasia, el mismo que había sido usado para explorar el uso del vosoritide años atrás (13). Ellos probaron en ratas recién nacidas con una dosis subcutánea diaria de 2 mg/kg durante 15 días y verificaron que esta dosis fue bien tolerada, “sin alteración notable del comportamiento" (10).
De acuerdo con el estudio, las ratas pequeñas portadoras de mutación semejante a la de la acondroplasia, tratadas con BGJ398 tuvieron un significativo rescate de su crecimiento óseo en comparación con los animales de control. Sin embargo, es importante notar que, en comparación con animales no afectados, el crecimiento no fue completamente rescatado, como podemos observar en las imágenes y gráficos mostrados en el estudio (guardar estas informaciones para más tarde). No puedo reproducir las imágenes aquí
porque debo respetar los derechos de autor, (el artículo no es de libre acceso).
Ellos también probaron los efectos del BGJ398 en la columna vertebral, en el cráneo y en los discos intervertebrales, incluyendo las sincondrosis y el foramen magno, y verificaron que el fármaco también era capaz de mejorar el crecimiento en todas estas áreas. Esto es relevante porque necesitamos conocer el impacto de cualquier terapia sobre las características clínicas de la acondroplasia.
Un aspecto importante para usarse un TKI anti-FGFR para bloquear el FGFR3, es la posibilidad de hacerse lo mismo en otros FGFRs. El FGFR1 también es producido en la placa de crecimiento, así los investigadores verificaron si el BGJ398 estaba también causando cualquier perturbación en la señalización del FGFR1 y constataron que no era el caso. Esto significa que, con la dosis usada en el estudio, el BGJ398, condujo significativamente a la inhibición solamente del FGFR3.
Ellos todavía verificaron como el BGJ398 estaba trabajando en los condrocitos de la placa de crecimiento. Querían comprobar si las cascadas de enzimas desencadenadas por el FGFR3 habían sido realmente afectadas por este TKI.
También identificaron que las principales vías activadas por el FGFR3, la MAPK y la STAT1 (Figura 6), habían sido inhibidas por el BGJ398. Pudieron también verificar que, usando este TKI, el nivel de señalización de estas vías en las placas de crecimiento de las ratitas portadoras de la mutación de la acondroplasia era comparable al de los animales no afectados (controles).
Figura 6. Principales vías de señalización del FGFR3.
 |
Vías
de señalización activadas por el FGF/FGFR. El FGF induce a la
dimerización, a la activación de la quinasa y a la transfosforilación de
los residuos de tirosina del FGFR, llevando a la activación de las vías
de señalización de manera descendiente (hacia abajo). Diferentes vías
son estimuladas por la FGF/FGFR, como ser Ras-MAP- quinasa, PI-3
quinasa/AKT y las vías del PLC-y. Aparte de eso, la señalización del FGF
también puede estimular la vía de STAT1/p21. La señalización FGF/FGFR
también fosforila las proteínas Shc y Src. Los FGF/FGFR desempeñan
papeles cruciales en la regulación de la proliferación, diferenciación y
en la apoptosis de los condrocitos a través de las vías de señalización
de manera descendiente (hacia abajo). De: Su N et al. Bone Res 2014; 2:
14003. Artículo de libre acceso, figura reproducida aquí apenas con
fines educativos.
|
Como vimos anteriormente, el grupo de la Dra. Legeai-Mallet probó los efectos del BGJ398 durante 15 días en ratas recién nacidas y los resultados fueron bastante relevantes. Sin embargo, ellos no se detuvieron ahí, y también probaron ese TKI en ratas mutantes de más edad. Aunque el fármaco haya presentado efectos positivos en el crecimiento óseo, éstos eran mucho más suaves de lo que fue visto en los animales más jóvenes. Algo también relevante fue, como vimos anteriormente (y puede ser conferido dándole una lectura al estudio), que aun dado en el nacimiento, el rescate del crecimiento óseo con BGJ398 no fue completo, y estamos hablando de un fármaco
proyectado para bloquear directamente el receptor y no uno que actúa indirectamente, por medio de otra vía, como lo hace el CNP.
Los huesos comienzan a crecer tempranamente dentro del útero, y el efecto de la mutación del FGFR3 que lleva a la acondroplasia ya es detectable en el tercer trimestre del embarazo, porque las placas de crecimiento de los huesos, en vez de seguir un programa de crecimiento normal, están “conectadas” en el formato de “freno activado”.
La mayor parte de las consecuencias a largo plazo de la acondroplasia, están ya presentes en el momento del nacimiento.
¿Por qué es esto importante? Porque es probable que, si queremos reducir los efectos de la mutación FGFR3 y ayudar a los niños a crecer mejor, el momento ideal para comenzar cualquier tratamiento para la acondroplasia sería en el nacimiento y, si fuésemos capaces de hacer eso, aún antes, durante el embarazo. Contamos con un ejemplo de que el tratamiento para la acondroplasia en el útero es ya factible. ¿Recuerdan que el grupo japonés que trabaja con la meclizina (14) también probó esa droga en ratas embarazadas y no relató cualquier tipo de toxicidad? Esta estrategia no es imposible (pero sí es probablemente bastante difícil de ser implementada).
Por lo tanto, el momento de comenzar la terapia es fundamental para la acondroplasia.
Terapia indirecta vs. terapia directa
Y por último, pero no lo menos importante, como dijimos anteriormente, los investigadores usaron el mismo modelo de rata que fue usado para probar el vosoritide (13). Al comparar los resultados de ambas terapias concluyeron que el BGJ398 fue superior al análogo del CNP. En otras palabras, el abordaje directo del FGFR3 debe ser mejor que el indirecto.
Al final de cuentas, ¿podremos usar un TKI en el tratamiento de la acondroplasia?
Con base en la evidencia histórica, diríamos que sería arriesgado usar un TKI en el tratamiento de la acondroplasia, debido a la falta de especificidad. Sin embargo, el estudio del grupo de la Dra. Legeai-Mallet en un breve resumen presentado aquí nos muestra que, con los TKIs más recientes que se han desarrollado y probado cuidadosamente, es posible que en un futuro cercano lleguemos a tener otra buena noticia en esta área. Un detalle importante sobre el BGJ398 es que la mayor parte del trabajo pre-clínico con este fármaco, ya fue realizado, porque éste ya se encuentra en estudios clínicos contra el cáncer (ClinicalTrials.gov).
Otra información bastante importante para tomarse en cuenta sobre este estudio es que los investigadores obtuvieron resultados notables sobre el crecimiento óseo en su modelo de acondroplasia, utilizando dosis de BGJ398 de 10 a 100 veces más bajas que las utilizadas para las pruebas (tests) en modelos de cáncer.
En realidad sería interesante entender como la empresa Novartis, desarrolladora del BGJ398, está viendo los resultados obtenidos por el grupo de la Dra. Legeai-Mallet y si este grupo está dispuesto a realizar pruebas en otros modelos pre-clínicos para la acondroplasia. Es probable que, con la riqueza de información ya existente, algunas pocas pruebas (tests) adicionales serían necesarias para validar o no el BGJ398 como un abordaje en potencial para comenzar el desarrollo clínico para la acondroplasia. Sin embargo, algunas preguntas son necesarias. Por ejemplo, ¿existen algunas señales de toxicidad no mostradas en las pruebas ya realizadas?
Sí o No (go/no go)
En el tiempo de las terapias-objetivo (diana), ambos, tanto los reguladores como la industria, unidos, deben cambiar sus mentalidades para permitir que nuevas terapias lleguen a enfermedades anteriormente intocables. La decisión de proseguir con el desarrollo clínico de un fármaco en potencial(go/no go) es difícil, y está basada en muchos parámetros diferentes. En una interesante revisión sobre el tema, publicada hace dos años, los autores mencionaron cinco ítems (llamados cinco Rs, de la palabra Right, correcto en inglés) que necesitarían de evaluación para saberse cual era la oportunidad de que un determinado candidato a medicamento fuese bien sucedido y llegase al mercado (15). Será que nosotros (quien desarrolla el medicamento)contamos con el:
1. Objetivo correcto (¿estamos apuntando al objetivo correcto en esa enfermedad en particular?)
2. Paciente correcto (¿tenemos a los pacientes correctos para probar el fármaco?)
3. Tejido correcto (¿estamos probando el fármaco en las células y en los tejidos correctos?)
4. Seguridad correcta (¿estamos seguros sobre el perfil de seguridad del fármaco?)
5. Potencial comercial correcto (¿estamos seguros que permitirá un buen retorno a la inversión realizada?)
Sin embargo, la toma de decisión no se restringe a esos cinco ítems, sino que también se relaciona con cuanto el desarrollador estaría dispuesto a asumir el “riesgo” de fracaso de este nuevo fármaco, el cual podría costar hasta cientos de millones de dólares. En otras palabras, puede ser difícil decidir si esa nueva terapia en potencial es un riesgo o una oportunidad de negocio. Muchas de las grandes industrias farmacéuticas son contrarias, se oponen a asumir riesgos en áreas donde la experiencia es rara, o el territorio no se encuentra bien mapeado. In dubio, prohibere (En la duda, prohibir).
Ya hemos examinado los desafíos para el desarrollo de fármacos en los artículos anteriores en el blog. Existen en el horizonte terapias en potencial para la acondroplasia aguardando la actitud o mentalidad correcta para ser más desarrolladas y, posiblemente, llegar a los niños que las necesiten.
¿Quién será que va a asumir la tarea?
Nota
En el próximo artículo vamos a hablar un poco más sobre el desarrollo de medicamentos y el momento adecuado para iniciar la terapia en la acondroplasia. El artículo prometido sobre el uso de la edición de genes para la acondroplasia vendrá a continuación.
Referencias
1. Ornitz DM and Marie PJ. Fibroblast growth factor signaling in skeletal development and disease. Genes Develop 2015;29:1463–86. Acceso libre.
2. Gudernova I et al. Multikinase activity of fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitors SU5402, PD173074, AZD1480, AZD4547 and BGJ398 compromises the use of small chemicals targeting FGFR catalytic activity for therapy of short-stature syndromes. Hum Mol Genet 2016; 25(1):9-23.
3. Pavel Krejci at al. Interaction of fibroblast growth factor and C-natriuretic peptide signaling in regulation of chondrocyte proliferation and extracellular matrix homeostasis. J Cell Sci 2005;118 (21):5089-100. Acceso libre.
4. Irving M et al. Vosoritide (BMN 111) in children with achondroplasia: Results from a Phase 2, open label,sequential cohort, dose escalation study. Abstract presented at the American Society of Bone and Mineral Research 2015 Meeting. Presentation Number: LB-1154. October 12, 2015.
5. Laederich MB and Horton WA. FGFR3 targeting strategies for achondroplasia. Exp Rev Mol Med 2012;14:e11.
6. Brown AP et al. Cartilage dysplasia and tissue mineralization in the rat following administration of a FGF receptor tyrosine kinase inhibitor. Toxicol Pathol 2005;33: 449–55.
7. Rastogi MV et al. Imatinib mesylate causes growth deceleration in pediatric patients with chronic myelogenous leukemia. Pediatr Blood Cancer 2012;59:840–45.
8. Tauer JT et al. Impact of long-term exposure to the tyrosine kinase inhibitor imatinib on the skeleton of growing rats. PLoS One 2015;24;10(6):e0131192. Acceso libre.
9. Hall AP et al. Femoral Head Growth Plate Dysplasia and Fracture in Juvenile Rabbits Induced by Off-target Antiangiogenic Treatment. Toxicol Pathol 2016.pii: 192623316646483. [Epub ahead of print].
10. Komla-Ebri D et al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016;126(5):1871-84.
11. Guagnano V et al. Discovery of 3-(2,6- dichloro-3,5- dimethoxy-phenyl)- 1-{6-[4- (4-ethyl- piperazin-1- yl)-phenylamino]- pyrimidin-4- yl}-1- methyl-urea (NVP-BGJ398), a potent and selective inhibitor of the fibroblast growth factor receptor family of receptor tyrosine kinase. J Med Chem 2011;54(20):7066-83.
12. Gavine PR et al. AZD4547: an orally bioavailable, potent, and selective inhibitor of the fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase family. Cancer Res 2012;72(8):2045-56.
13. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14. Acceso libre.
14. Matsushita M et al. Meclozine promotes longitudinal skeletal growth in transgenic mice with achondroplasia carrying a gain-of- function mutation in the FGFR3 gene. Endocrinology 2015;156(2):548-54.
15. Cook D et al. Lessons learned from the fate of AstraZeneca’s drug pipeline: a five-dimensional framework. Nature Rev Drug Disc 2014; 13: 419-31.
