Saturday, June 30, 2012

Challenges for the treatment of achondroplasia: to boldly go where no man has gone before

What does the famous Star Trek quote have with drug research?

Drug discovery is not easy. It takes a lot of effort of brilliant minds and huge investment to make a chemical molecule to become a medicine. The path the potential new drug must take, recently reviewed in this blog, is hard.

We have been discussing the main drivers for drug development, such as the high prevalence of the condition, its social appeal or the severity of the disease. In the last two articles, we have also briefly reviewed the main challenges for a drug before it reaches the drugstore. However, there are other hurdles in this path. Another barrier for drug development is the amount of knowledge already available about the target condition. Let's talk a bit about this and I will try to explain what it does have with the title of this article.

GPS takes you everywhere

Today, when driving far away from home, how many people would turn off the GPS and rely on a paper map or, even worse, only on instincts, to reach point B departing from point A? I guess a minority would try the ‘adventure’ of exploring an unknown road, crossing unfamiliar towns, without the GPS or a map. It is human to seek safety, and maps and GPS are tools that increase confidence or the feeling of safety.

This piece of thought you can extrapolate for any area of life. How many people will bet their economies in the stock market, which is very unpredictable, against putting the savings in a retirement fund with clear rules about where to invest the money? Or, let´s see within the pharmaceutical industry, where is most of the investment engaged? Look at the trends and you will find that the main pharma research is in areas where the disease mechanisms are already well known (Berggren, 2012). From diabetes and hypertension to cancer, the chemical pathways have been broadly charted. In other words, the research is directed to areas where there are already good maps, where there is a good GPS coverage.

Why is that so? It is so, because it is less risky. A molecule designed to tackle a known metabolic pathway is more likely to succeed in terms of becoming a drug than one designed to interfere in a roughly known chemical reaction. This also means more chance of return of investment with less effort. Take a look in the drugstore: how many different medicines from the same classes are currently available to treat hypertension (try angiotensin converting-enzyme blockers or beta-blockers or diuretics in this link)?

As the risk is greater, there are comparatively few initiatives in uncharted territories, either because of the rarity of the condition or just because no one has been there before.

No pain, no gain

I have little patience with scientists who take a board of wood, look for the thinnest part and drill a great number of holes where drilling is easy.

Albert Einstein
(in Bite-size Einstein. Mayer J & Holmes JP. St. Martin’s Press, New York. 996. p 62.)

Going ahead into the unknown is difficult. You, the scientist, the investigator, have less information about it, people around will start to question your decision, investors will be more cautious before giving you resources to explore the territory. And then, if the first results of you research do not seem too good, things will become even harder. This is common thing among scientists and has been already dramatized (have you ever watched Extraordinary measures?).

Exploring the uncommon

In general, rare conditions like achondroplasia fall under this human pattern of looking for the safer and easier paths. Achondroplasia is rare, but it is not exactly uncharted. On the contrary, most of the mechanisms that cause the bone growth arrest is already known. So, what is preventing the scientific community to present therapeutic options for achondroplasia? Well, what prevents more research in achondroplasia is exactly the lack of resources to put investigators in the lab, working on objective questions, working on solutions.

Public funding is not enough: governments have been facing increasing health costs burden (1) and tend to direct grants and sponsorship to what is considered main public health problems (which is fair, in terms of collectivity). Achondroplasia (and many other rare conditions) is not among the main public health targets. And, interestingly, public funding for basic research not always means the development of a new drug in the future. (2)

At the same time, as I have mentioned above, the private based research is concerned about the costs of drug discovery and the risks related to the uncommon. To reduce these feared risks, several big pharma industries have been signing agreements with academic institutions or small biotechnology companies. In a simple way to say, they are intended to be a kind of risk-sharing partnership for drug discovery. (3)

However, in a context of a rare clinical condition where the population to be treated is composed by children, where there potential risks are deemed greater, it´s under the coverage of organized initiatives that new strategies can be developed. Parents’ initiatives have been contributing very much for the discovery of new strategies for the treatment of rare conditions. One good example of these initiatives is given by the Cystic Fibrosis Foundation.

Parents need to decide if they will keep waiting and copying with what was uncorrectable in the past, or if they will directly become involved in the next steps of the drug discovery. There are several potential strategies to treat achondroplasia waiting to be explored. They are brand new, they are like uncharted territories. I invite you to learn about Growing Stronger, a Parents’ initiative working to accelerate the research for solutions to improve the health of children affected by achondroplasia.

Many of the great mankind achievements have been consequence of someone deciding to cross the line. Victory is made of hard work and courage to advance beyond the common knowledge, to find the solution hidden behind the easy formula, to surpass the charted territory, to boldly go where no man has gone before.


1Morris H. U.S. Health Care Costs More Than ‘Socialized’ European Medicine.  The New York Times, 28 Jun 2012.

2. Margaret E. Blume-Kohout. Does targeted, disease-specific public research funding influence pharmaceutical innovation? J Pol Anal Manag 2012; 31 (3): 641–60.

3. Mullard A. 2011 in reflection. Nat Rev Drug Discovery 2012; 11: 6-8. doi:10.1038/nrd3643.

Saturday, June 23, 2012

Desafíos para el tratamiento de la acondroplasia: Desde el desarrollo de los fármacos hasta su administración – Parte 2

Traducción: MaCriTeS

En el último artículo, hicimos una breve revisión sobre la maratón que un medicamento debe enfrentar antes de llegar a los pacientes. Hablamos sobre muchos temas que los científicos deben responder al proyectar un nuevo medicamento en potencial para tratar la enfermedad. También hablamos sobre la etapa de desarrollo clínico, que es parte de la investigación donde la droga es administrada a seres humanos para observar sus efectos. Ahora, vamos a volver a la etapa en la cual la nueva droga en potencial todavía se encuentra en el laboratorio, y veremos cómo los investigadores encuentran el camino más adecuado para hacerla llegar a la célula – o tejido-meta (tejido-objetivo). Ésta es un área de la farmacología en rápido desarrollo que es comúnmente descrita como drug delivery (expresión difícil de ser traducida, pero que puede ser entendida como transporte de medicamento al objeto o a la meta).

El objetivo de este artículo es de darse una visión panorámica de algunas de las muchas estrategias en desarrollo que permitan el transporte de la próxima generación de drogas o medicamentos, especialmente las que son hechas de ácidos nucleicos o que han sido proyectadas para alterar uno o más aspectos de la transcripción de genes (las reacciones químicas que copian el código del DNA en formato de RNA, del inglés transcription) y de la traducción o traslación (las reacciones químicas que traducen el código del RNA en una nueva proteína, del inglés translation). El enfoque es sobre cómo estos sistemas de transporte pueden ser aplicados para ayudar a los medicamentos a encontrar el camino para los condrocitos en la placa de crecimiento cartilaginosa, una región que sabemos que no es exactamente el lugar más fácil de alcanzar. Existen varias terapias potenciales esperando ser exploradas en el tratamiento de la acondroplasia. Identificar los medios más adecuados para hacerlas llegar hasta la placa de crecimiento puede ayudar a los desarrolladores de las drogas a acelerar en la investigación.

Creando un nuevo medicamento

Gracias a los avances de la tecnología de la información, ha sido cada vez más fácil (si es que se puede realmente decir eso) para estudiar las complejas estructuras moleculares formadas por cada una de las millares de proteínas que el cuerpo produce. ¿Por qué debemos estudiarlas? Las proteínas son las moléculas que rigen todos los aspectos de las reacciones biológicas, o en otras palabras, ellas son las responsables finales para que seamos lo que somos. Ya hablamos sobre esto en otro artículo. Como ellas participan de casi todas las reacciones químicas dentro del cuerpo, aprender cómo son armadas y dónde es que en sus estructuras se está dando una determinada reacción, permite a los investigadores desarrollar compuestos (componentes) que pueden interactuar con los locales donde suceden esas reacciones o impedir que ellas sucedan. Si usted está siguiendo los artículos de esta serie puede ser que tenga la sensación de que mucho está siendo repetido aquí; pero vea, siempre hay un nuevo detalle que es incluido...

Para simplificar y hacer más fácil el entendimiento del mundo químico, normalmente mostramos las proteínas como estructuras 1D e 2D, Como si fuesen simples cadenas rectas de átomos dispuestos uno después del otro. Pues bien, la vida real no es tan simple y la molécula del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto tipo 3 (FGFR3), la proteína que, cuando alterada por una mutación en el gen FGFR3, causa acondroplasia, va a girar, se va a achatar, se va a enrollar, se va a trancar y a hacer muchos otros movimientos y acomodos para alcanzar una estructura 3D final y cambiarse, lista para hacer lo que el FGFR3 está proyectado para hacer. Con la ayuda de computadores, los científicos pueden crear modelos 3D del FGFR3 para estudiar cómo es que él hace, qué es lo que hace y dónde podemos interferir para bloquearlo. El estudio de las estructuras de las moléculas es denominado cristalografía.

 Transporte de drogas hacia el lugar correcto

¿Cómo sabemos que una determinada droga o medicamento dado por vía oral, llegará a su objetivo dentro del cuerpo? Para saber cómo se comportará un determinado medicamento en el cuerpo y cómo éste irá a lidiar con el mismo, los investigadores realizan estudios de farmacocinética y de farmacodinamia. Mientras que el primero trata sobre el camino seguido por la droga a partir del momento en el cual ésta es administrada, el otro estudia cómo el cuerpo lidia con la droga.

Teóricamente, la mayoría de las drogas que entran en la sangre será capaz de alcanzar cualquier tejido y órgano que reciben flujo sanguíneo directo. Así, para muchos medicamentos clásicos antiguos, no existe gran preocupación sobre el transporte y el alcance de la droga, aún hacia locales sin vascularización. Lo mismo es verdad para algunas clases de las nuevas drogas utilizadas en el tratamiento del cáncer, no existe ninguna preocupación relevante sobre ellos alcanzar la mayoría de los tumores. Menciono esto porque la acondroplasia se ha beneficiado de la investigación del cáncer. La industria farmacéutica está dedicando un gran esfuerzo para crear drogas que bloqueen las proteínas que se considera que están ligadas (unidas) al crecimiento y a la progresión del cáncer, en tal escala, que la investigación sobre el cáncer es actualmente la más grande entre todas las áreas terapéuticas (Berggren et al., 2012).

El FGFR3 es una de estas proteínas, de manera que una droga destinada a combatir un cáncer dependiente de las acciones del FGFR3 puede ser utilizado (teóricamente) para tratar la acondroplasia. Dé un vistazo en la tabla fornecida en el artículo anterior. Usted encontrará una serie de compuestos con acción contra el FGFR3 y pertenecientes a esas nuevas clases de drogas. Algunos de los artículos publicados sobre ellos muestran que estas proteínas llegan realmente a la placa de crecimiento y a los condrocitos (ex.: Brown A et al, 2005).

Sin embargo, para la nueva generación de fármacos que serán desarrollados para actuar en la maquinaria de producción de las proteínas, es improbable que los padrones clásicos de absorción de los fármacos más antiguos puedan ser aplicados. Compuestos hechos a partir de aminoácidos, como el CNP, o a partir de oligonucleótidos, como ser los aptámeros, no serán capaces de llegar desprotegidos a sus objetivos o metas. Esto sucede debido a su naturaleza electroquímica.

Disfrazando drogas

La Hepatitis C es un problema de salud importante en todo el mundo, ya que se calcula que millones de personas están infectadas por el virus causante. La actual terapia padrón para la hepatitis C incluye una droga llamada ribavirina y una proteína llamada interferón (INF). Gracias al INF, cambió la historia de la hepatitis C y muchos pacientes son curados con el tratamiento correcto. El INF es una proteína muy importante que se produce naturalmente en el cuerpo y un participante activo fundamental del sistema inmunológico. Es llamado de citosina, un mensajero entre las células que desencadena respuestas celulares contra un agente invasor, como un virus.

El INF es tan poderoso que el cuerpo hace con que él tenga una corta vida, produciendo enzimas para degradarlo y, después de algunas horas circulando en la sangre, el INF es inactivado por ellas. Usted puede adivinar que la vida media corta del INF fue un desafío para alguien intentando usarlo en un tratamiento. En el inicio de su utilización en el tratamiento de la hepatitis C, los primeros formatos comerciales del INF tenían que ser administrados tres veces por semana. El tratamiento era difícil debido a que el INF debe ser dado a través de inyecciones y, con esa frecuencia, provoca una serie de efectos indeseables (naturales) y consecuentemente, muchos pacientes desistían y no lo terminaban (24 a 48 semanas de terapia) conduciendo hacia una falla terapéutica.

Máscaras, capas y transportadores

Para superar esta limitación natural, los investigadores desarrollaron un sistema que hace con que el INF dure hasta una semana circulando en la sangre, permitiendo de esta manera una terapia se lo administra apenas una vez a la semana. La molécula desarrollada para “proteger” al INF de la degradación, dándole tiempo para ejercer sus acciones, es llamada de polietilenoglicol o PEG. Usted se puede imaginar cuán bien sucedidas han sido las terapias para la hepatitis C en la actualidad, en comparación con las más antiguas, aunque el INF continúe siendo duro para los pacientes que se encuentran en tratamiento, debido a sus efectos naturales.

Moléculas como el PEG son de aquéllas que podríamos llamar de máscaras. Teniendo la carga eléctrica adecuada, reducen la velocidad de la tasa de degradación de la droga a las cuales se encuentran unidas, ellas disfrazan la droga. Otros sistemas de transporte, utilizando moléculas que pueden facilitar el ingreso del fármaco hacia las células meta u objetivo, han sido también desarrollados. Algunos de ellos son basados en compuestos que imitan la composición de la membrana celular, de manera que ellos son llamados sistemas lipídicos de transporte. Es común llamar un complejo formado por una droga y su transportador de nano partícula (literalmente significando “pieza muy pequeña”).

Los investigadores son capaces de cubrir la droga íntegramente con una camada de lípidos (como una capa) y hacerla alcanzar una célula. Cuando el complejo de fármaco y transportador (la nanopartícula) llega hasta la membrana de la célula, los lípidos del trasportador son incorporados a la membrana, y el fármaco ingresa en la célula para ejercer sus efectos. Sistemas como éstos son soluciones inteligentes para mejorar la absorción celular de las drogas. Uno de los problemas con estos sistemas de transporte es que ellos no son suficientemente específicos como para garantizar que solamente la célula meta u objetivo recibirá la droga. Para una reciente actualización técnica que abarca a las nanopartículas lipídicas usted puede leer el artículo de Battaglia y Gallarate (2012).

Felizmente, la historia no termina aquí. Pensando cómo aumentar la especificidad del transporte, los investigadores comenzaron a anexar otros compuestos pequeños a la nanopartícula. Por ejemplo, sabiendo cuáles son los tipos de receptores de la superficie celular que son producidos por la célula meta u objetivo, los investigadores pueden incorporar a la nanopartícula un compuesto que se puede unir a uno de esos receptores. Lógicamente que lo mejor es un receptor que sea producido apenas por la célula meta u objetivo, que es algo no fácilmente encontrado. Digamos que encontrar un receptor de membrana exclusivo hace con que la célula parezca tener una dirección concreta, donde un cartero podría entregar una carta.

Entonces, vamos a ver si conseguimos encontrar una “dirección” bastante específica dentro del cartílago que podríamos usar para aumentar el abastecimiento de una droga contra el FGFR3. En realidad, existen pocos investigadores que trabajan en transporte de medicamentos hacia el cartílago y los artículos recientes en el área describen sistemas que apuntan apenas hacia el cartílago articular, a través de la administración local. Esto no funcionará en la acondroplasia debido a que todos los huesos en un niño están en crecimiento y tendrán que recibir la terapia al mismo tiempo, de manera estable. De este modo, para la acondroplasia, necesitamos de una terapia sistémica (cuerpo entero).

Sin embargo, como dije antes, estos estudios también están buscando manera de garantizar que los medicamentos que ellos quieren introducir en el cartílago articular serán debidamente absorbidos. Una manera de hacer eso es exactamente la de encontrar una dirección dentro del tejido para alcanzar a los condrocitos.

Sabiendo que una molécula llamada ácido hialurónico tiene gran afinidad con un marcador de la membrana celular chamado CD44, que es expresado (producido) por condrocitos, un grupo de investigadores desarrolló un sistema en el cual el ácido hialurónico se une a la “capa” de las nanopartículas. Ellos fueron capaces de probar que, usando esa estrategia, la absorción de la droga dentro de la nanopartícula fue mucho más grande que con un comparador sin ácido hialurónico (Larouiet al., 2007).

Otro grupo (Rothenfluhet al, 2008) describió un sistema en que ellas envuelven a la droga en la capa de una molécula semejante al PEG y aplican o adicionan a esta capa una molécula que tiene gran afinidad hacia la matriz cartilaginosa, el tejido que envuelve a los condrocitos (revisado en un artículo anterior). Debido al sistema utilizado, la matriz retiene la nanopartícula, generando una exposición más grande de la droga dentro del cartílago.

Éstos son apenas dos ejemplos. Existen muchos otros sistemas de transportes en desarrollo. Varios de ellos pueden ser útiles para la administración de medicamentos con base en los ácido nucleicos oligonucleótidos, aptámeros) para aumentar su absorción a través de los condrocitos. Sin embargo, necesitamos más investigaciones encaminadas hacia la placa de crecimiento, para encontrar soluciones inteligentes para ultrapasar el desafío del cartílago, Una amplia revisión de sistemas de transportes fue publicada en 2011, abarcando muchos aspectos de este campo (Villaverde A, Ed.,Nanoparticles in Translational Science and Medicine, 2011).

Mencioné antes que este artículo sería como una visión panorámica del campo de transporte de medicamentos. El objetivo principal fue mostrar que, aún para una condición genética, tal como la acondroplasia, donde el objetivo del tratamiento es de difícil acceso, existen soluciones posibles para llegar hasta allá. Un investigador trabajando en estrategias terapéuticas para la acondroplasia no se debe sentir limitado por la barrera del cartílago.

Saturday, June 16, 2012

Desafios para o tratamento da acondroplasia: do desenvolvimento de drogas à sua administração, parte 2

No último artigo, fizemos uma breve revisão sobre a maratona que uma medicação deve enfrentar antes de chegar aos pacientes. Falamos sobre muitas questões que os cientistas devem responder ao projetar um novo potencial medicamento para tratar uma doença. 

Também falamos sobre a fase de desenvolvimento clínico, que é a parte da pesquisa em que a droga é dada a seres humanos para observar os seus efeitos. Agora, vamos voltar à fase em que a nova droga potencial ainda está no laboratório e ver como os pesquisadores encontram o caminho mais adequado para fazê-la chegar à célula- ou tecido-alvo. Esta é uma área da farmacologia em rápido desenvolvimento, que é comumente descrita como drug delivery (expressão difícil de traduzir, mas que pode ser entendida como transporte ou entrega da medicação ao alvo).

O objetivo deste artigo é dar uma visão panorâmica de algumas das muitas estratégias em desenvolvimento para permitir o transporte da próxima geração de drogas, especialmente as que são feitas de ácidos nucleicos ou projetada para alterar um ou mais aspectos da transcrição de genes (as reações químicas que copiam o código de DNA em RNA, do inglês transcription) e da tradução ou translação (as reações químicas que traduzem o código RNA em uma nova proteína, do inglês translation). O foco é sobre como esses sistemas de transporte podem ser aplicados para ajudar medicamentos a encontrar o caminho para os condrócitos na placa de crescimento cartilaginosa, uma região que sabemos que não é exatamente o lugar mais fácil de alcançar. Existem várias terapias potenciais à espera de serem exploradas para o tratamento da acondroplasia. Identificar os meios mais adequados para fazê-las chegar à placa de crescimento pode ajudar os desenvolvedores de drogas a acelerar a pesquisa.

Criando um novo medicamento

Graças aos avanços da tecnologia da informação, tem sido cada vez mais fácil (se nós realmente pudéssemos dizer isso) estudar as complexas estruturas moleculares formadas por cada uma das milhares de proteínas que o corpo produz. Por que devemos estudá-las? As proteínas são as moléculas que regem todos os aspectos das reações biológicas, ou em outras palavras, elas são as responsáveis finais​​ por ser o que somos. Nós já falamos sobre isso em outro artigo. Como elas participam de quase todas as reações químicas dentro do corpo, aprender como elas são montadas e onde, em suas estruturas uma determinada reação está ocorrendo, permite aos pesquisadores desenvolver compostos que podem interagir com os locais onde ocorrem essas reações ou impedir que elas ocorram. Se você estiver seguindo os artigos desta série pode ser tenha a sensação de que muito está sendo repetido aqui. Mas, veja, há sempre um detalhe a mais incluído ...

Para simplificar e tornar mais fácil entender o mundo químico, normalmente ilustramos as proteínas como estruturas 1D e 2D, como se fossem simples cadeias retas de átomos dispostos um após o outro. Bem, a vida real não é tão simples e a molécula do receptor de fator  de crescimento de fibroblasto tipo 3 (FGFR3), a proteína que, quando alterada por uma mutação no gene FGFR3, causa acondroplasia, vai girar, achatar, enrolar, truncar e fazer muitos outros movimentos e acomodações para alcançar uma estrutura 3D final e tornar-se pronta para fazer o que o FGFR3 é projetado para fazer. Com a ajuda de computadores, os cientistas podem criar modelos 3D do FGFR3 para estudar como ele faz o que faz e onde podemos interferir para bloqueá-lo. O estudo das estruturas de moléculas é chamado de cristalografia.

Transporte de drogas para o lugar certo

Como sabemos que uma determinada droga dada por via oral atingirá o seu alvo dentro do corpo? Para saber como se comportará uma droga no corpo e como o corpo vai lidar com a droga, os pesquisadores realizam estudos de farmacocinética e farmacodinâmica. Enquanto a primeira trata do caminho seguido pela droga a partir do momento em que é administrada, a outra estuda como o corpo lida com ela.

Teoricamente, a maioria das drogas que entram no sangue será capaz de alcançar qualquer de tecido e órgão que recebem fluxo sanguíneo direto. Assim, para muitos medicamentos clássicos, antigos, não há grande preocupação sobre transporte e alcance da droga, mesmo para locais sem vasculatura. O mesmo é verdade para algumas classes das novas drogas utilizadas no câncer, não há nenhuma preocupação relevante sobre elas atingirem a maioria dos tumores. Menciono isto porque a acondroplasia tem se beneficiado da pesquisa do câncer. A indústria farmacêutica está dedicando um grande esforço para criar drogas para bloquear as proteínas que se considera estarem ligadas ao crescimento e progressão do câncer, em uma escala tal, que a pesquisa sobre o câncer é atualmente a maior entre todas as áreas terapêuticas (Berggren et al., 2012).

O FGFR3 é uma destas proteínas, de modo que uma droga destinada a combater um câncer dependente das ações do FGFR3 pode ser usada ​​(teoricamente) para tratar a acondroplasia. Dê uma olhada nesta tabela fornecida no artigo anterior. Você vai encontrar uma série de compostos com ação contra o FGFR3 e pertencentes a essas novas classes de drogas. Alguns dos artigos publicados sobre eles mostram que elas realmente chegam à placa de crescimento e aos condrócitos (ex.: Brown A et al, 2005).

No entanto, para a nova geração de fármacos a ser desenvolvidos para agir na maquinaria de produção das proteínas, é improvável que os padrões clássicos de absorção dos fármacos mais antigos possam ser aplicados. Compostos feitos de aminoácidos, como o CNP, ou feitos de oligonucleotídeos, tais como os aptâmeros ou siRNAs, não serão capazes de alcançar desprotegidos os seus alvos. Isso acontece por causa de sua natureza eletroquímica.

Disfarçando drogas

A Hepatite C é um importante problema de saúde em todo o mundo, pois se estima que milhões de pessoas estejam infectadas pelo vírus causador. A terapia padrão atual para a hepatite C inclui uma droga chamada ribavirina e uma proteína chamada interferon (INF). Graças ao INF, a história da hepatite C mudou e muitos pacientes ficam curados com o tratamento correto. O INF é uma proteína muito importante que ocorre naturalmente no corpo e um ativo participante fundamental do sistema imunológico. É chamado de citocina, um mensageiro entre as células que desencadeia respostas celulares contra um agente invasor, como um vírus.

O INF é tão poderoso que o corpo faz com que ele tenha uma vida curta, produzindo enzimas para degradá-lo e, depois de algumas horas circulando no sangue o INF é inativado por elas. Você pode adivinhar que a meia-vida curta do INF foi um desafio para alguém buscando usá-lo em um tratamento. No início da sua utilização no tratamento da hepatite C, as primeiras formas comerciais do INF tinham de ser administradas três vezes por semana. O tratamento era difícil porque o INF deve ser dado por injeções e, com essa freqüência, provoca uma série de efeitos indesejáveis (naturais) e, conseqüentemente, muitos pacientes desistiam e não o terminavam (24 a 48 semanas de terapia), levando à falha terapêutica.

Máscaras, capas e transportadores

Para superar esta limitação natural, os investigadores desenvolveram um sistema que faz o INF durar até uma semana em circulação no sangue, permitindo assim uma terapia onde é administrado apenas uma vez por semana. A molécula desenvolvida para "proteger" o INF da degradação, dando-lhe tempo para exercer suas ações, é chamada de polietileno glicol ou PEG. Você pode imaginar o quão bem sucedidas têm sido as terapias para a hepatite C hoje, em comparação com as mais antigas, embora o INF continue sendo duro para os pacientes em tratamento devido aos seus efeitos naturais.

Moléculas como o PEG são umas daquelas que poderíamos chamar de máscaras. Tendo a carga elétrica adequada elas reduzem a velocidade da taxa de degradação da droga às quais estão ligadas, elas disfarçam a droga. Outros sistemas de transporte, utilizando moléculas que podem facilitar a entrada do fármaco para as células alvo, têm sido também desenvolvidos. Alguns deles são baseados em compostos que imitam a composição da membrana celular, de modo que eles são chamados sistemas lipídicos de transporte. É comum chamar um complexo formado por uma droga e o seu transportador de nanopartícula (literalmente significando peça muito pequena).

Pesquisadores são capazes de cobrir a droga inteiramente com uma camada de lipídeos (como uma capa) e fazê-la atingir uma determinada célula. Quando o complexo de fármaco e transportador (a nanopartícula) atinge a membrana da célula, os lipídeos do transportador são incorporados à membrana e o fármaco entra na célula para exercer os seus efeitos. Sistemas como estes são soluções inteligentes para melhorar a absorção celular de drogas. Um dos problemas com estes sistemas de transporte é que eles não são suficientemente específicos para garantir que apenas a célula alvo receberá a droga. Para uma recente atualização técnica abrangente sobre nanopartículas lipídicas você pode ler o artigo de Battaglia e Gallarate (2012).

Felizmente, a história não acaba aqui. Pensando em como aumentar a especificidade do transporte, os pesquisadores começaram a anexar outros compostos pequenos à nanopartícula. Por exemplo, sabendo quais tipos de receptores da superfície celular são produzidos pela célula alvo, os pesquisadores podem incorporar à nanopartícula um composto que pode ligar-se a um desses receptores. Claro que o melhor é um receptor que seja produzido apenas pela célula alvo, que é algo não facilmente encontrado. Digamos que encontrar um receptor de membrana exclusivo faz a célula parecer ter um endereço concreto, onde um carteiro poderia entregar uma carta.

Então, vamos ver se conseguimos encontrar um "endereço" bastante específico dentro da cartilagem que poderíamos utilizar para aumentar o fornecimento de uma droga contra o FGFR3. Na verdade, existem poucos pesquisadores que trabalham em transporte de medicamentos para a cartilagem e os artigos recentes no campo descrevem sistemas que visam apenas a cartilagem articular, através da administração local. Isto não irá funcionar na acondroplasia porque todos os ossos em uma criança estão em crescimento e terão de receber a terapia ao mesmo tempo, de uma maneira estável. Assim, para a acondroplasia, precisamos de uma terapia sistêmica (corpo inteiro).

No entanto, como disse antes, esses estudos também estão procurando maneiras de garantir que os medicamentos que eles querem introduzir na cartilagem articular serão devidamente absorvidos. Uma maneira de fazer isso é exatamente a de encontrar um endereço dentro do tecido, para atingir os condrócitos.

Sabendo que uma molécula chamada ácido hialurônico tem grande afinidade com um marcador da membrana celular chamado CD44, que é expresso (produzido) por condrócitos, um grupo de investigadores desenvolveu um sistema em que o ácido hialurônico é ligado à “capa” das nanopartículas. Eles foram capazes de provar que, usando essa estratégia, a absorção da droga dentro da nanopartícula foi muito maior do que com um comparador sem ácido hialurônico (Laroui et al., 2007).

Outro grupo (Rothenfluh et al, 2008) descreveu um sistema em que eles envolvem a droga em uma capa de uma molécula semelhante ao PEG e adicionam a esta capa uma molécula que tem grande afinidade pela matriz cartilaginosa, o tecido que envolve os condrócitos (revisto em um artigo anterior). Por causa do sistema utilizado, a matriz retém a nanopartícula, gerando uma maior exposição da droga dentro da cartilagem.

Estes são apenas dois exemplos. Existem muitos outros sistemas de transportes em desenvolvimento. Vários deles podem ser úteis para a administração de medicamentos com base em ácidos nucleicos (oligonucleotídeos, aptâmeros) para aumentar a sua absorção pelos condrócitos. No entanto, precisamos de mais pesquisas dirigidas à placa de crescimento, a fim de encontrar soluções inteligentes para ultrapassar o desafio da cartilagem. Uma ampla revisão de sistemas de transportes foi publicada em 2011, abrangendo muitos aspectos deste campo (Villaverde A, Ed., Nanoparticles in Translational Science and Medicine, 2011).

Mencionei antes que este artigo seria como uma visão panorâmica do campo do transporte de medicamentos. O objetivo principal foi mostrar que, mesmo para uma condição genética como a acondroplasia, onde o alvo do tratamento é de difícil acesso, há soluções possíveis para chegar lá. Um investigador trabalhando em estratégias terapêuticas para acondroplasia não deve sentir-se limitado pela barreira da cartilagem.

Wednesday, June 13, 2012

Challenges for the treatment of achondroplasia: from drug development to drug delivery, part 2

In the last article, we briefly reviewed the marathon a drug must face before it can reach patients. We talked about many questions scientists must answer when designing a potential new medicine to treat a disease. Then, we also talked about the clinical development phase, which is the part of the research when the drug is given to humans to observe its effects. Now, we will drive back to the phase when the potential new drug is still in the lab and see how researchers find the more adequate way to make it reach the target cell or tissue. This is a fast developing area of pharmacological science, one that is commonly described as drug delivery.

The goal of this article is to give a bird’s-eye view of some of the many strategies being developed to allow the delivery of the next generation of drugs, especially those that are made of nucleic acids or designed to change one or more aspects of gene transcription (the chemical reactions that copy the DNA code into RNA) and translation (the chemical reactions that translates the RNA code into a new protein). The focus is on how these delivery systems could be applied to help drugs find the way to the chondrocyte living in the growth plate, a region we know it is not exactly the easiest place to reach. There are several potential therapies waiting to be explored for the treatment of achondroplasia. Identifying the more adequate means to make them reach the growth plate may help developers to expedite the research.

Designing a new drug

Thanks to the information technology advances, it has been increasingly easier (if you could ever say this) to study the complex molecular structures formed by each of the thousands of proteins the body produces. Why should we study them? Proteins are the molecules that govern all aspects of biological reactions, or in other words, they are the final responsible agents that allow us to be what we are. We have already reviewed this. As they take part in almost all chemical reactions within the body, learning how they are mounted and where in their structures a given reaction is taking place, allows researchers to design compounds that can interfere with those places either causing that reaction or preventing it to occur. If you have been following the articles in this series you will possibly feel much is being repeated here. But, you see, there is always a piece more of detail included…

To simplify and make it easier to understand the chemical world, we usually illustrate proteins as 1D or 2D structures, as they were simple straight strips of atoms arranged one after another. Well, the real life is not so simple and the molecule of the fibroblast growth factor receptor type 3 (FGFR3), the protein which, when altered by a mutation in the gene FGFR3, causes achondroplasia, will spin, flatten, curl up, truncate and do many other moves and accommodations to reach a final 3D structure and become ready to make what FGFR3 is designed to do. With the aid of computers, scientists can create 3D models of FGFR3 to study how it makes what it makes and where we can interfere to block it. The study of the structures of molecules is called crystallography.

 Delivering drugs to the right place

How do we know a drug given by mouth will reach its target inside the body? To learn how a drug will behave in the body and how the body will deal with the drug, researchers perform pharmacokinetics and pharmacodynamics studies. While the first deals with what is the path taken by the drug from the moment it is administered, the other is about how the body deals with it.

Theoretically, most of the drugs that enter the blood will be able to reach any tissue and organ that receive direct blood flow. So, for many old, classical medicines, there is no major concern about drug delivery, even to places without vasculature. The same is true for some classes of the new drugs used in cancer; there is no relevant concern about them reaching most types of tumors. I mention this because achondroplasia has been benefiting from cancer research. The pharma industry is devoting a lot of effort to design drugs to block proteins thought to be linked to cancer growth and progression in such a scale that cancer research is currently the largest among all therapeutic areas (Berggren et al., 2012).

FGFR3 is one of those proteins, so a drug designed to fight a cancer dependent of FGFR3 actions could be used (theoretically) to treat achondroplasia. Take a look in this table provided in the previous article. You will find a number of compounds with action against FGFR3 and pertaining to these new classes of drugs. Some of the papers published about them actually show that they reach the growth plate and work in chondrocytes (ex.: Brown A et al., 2005).

Nevertheless, for the new generation of drugs being developed to work in the protein production machinery, it is unlikely the absorption patterns of the classical drugs can be applied. Compounds made of amino acids, like CNP, or made of oligonucleotides, like the aptamers or siRNAs, will not be able to reach their intended targets unprotected. This happens because of their electrochemical nature.

Disguising drugs

Hepatitis C is a major health problem around the world, since millions of people are estimated to be infected by the causing virus. The current standard therapy for hepatitis C includes a drug called ribavirine and a protein called interferon (INF). Thanks to INF, the history of hepatitis C has changed and many patients get cured with the right treatment. INF is a very important protein naturally occurring in the body and a crucial active participant of the immune system. It is called a cytokine, a messenger between cells that trigger cell responses against a foreign invasion.

INF is so powerful that the body makes sure it has a short life by producing enzymes that degrades it and after some hours circulating in the blood it is broken by them. You can guess that the short half-life of INF posed a challenge for one trying to use it in a therapy. In the beginning of its use in the treatment of hepatitis C, the first commercial forms of INF had to be given three times a week. The treatment was difficult because INF must be given by shots and, with this frequency, causes a lot of (natural) side effects and consequently, many patients gave up and didn’t finish it (24 to 48 week therapy), leading to therapy failure.

Masks, coats and transporters

To overcome this natural limitation, researchers developed a system that makes INF to last up to a week circulating in the blood, thus allowing a therapy where it is administered just once a week. The molecule developed to ‘protect’ INF from degradation, giving it time to exert its actions, is called polyethylene glycol or PEG. You can imagine how successful has been the therapies for hepatitis C today compared to the older ones, although INF keeps giving hard time to patients in treatment due to its natural effects.

Molecules like PEG are one of those we could call masks.  Bearing the right electric charges they reduce the speed of the degradation rate of the drug they are linked to; they disguise the drug. Other delivery systems, using molecules that can facilitate the entrance of the drug into the target cells, have been also developed. Some of them are based in compounds that imitate the composition of the cell membrane, so they are called lipid transport systems. It is common to call a complex formed by a drug and its carrier as a nanoparticle (literally meaning very small piece). 

Researchers are able to cover the drug entirely with a layer of lipids (like a coat) and make it reach a cell. When the drug-transporter complex (the nanoparticle) reaches the cell membrane, the lipids of the transporter are incorporated to the membrane and the drug enters the cell to exert its effects. Systems like these are clever solutions to enhance the cell uptake of drugs. One of the problems with these transport systems is that they are not specific enough to warrant that only the right cell will receive the drug. For a very recent comprehensive technical update about lipid nanoparticles you can read the paper by Battaglia and Gallarate (2012).

Fortunately, the history doesn’t stop here. Thinking about how to increase the specificity of the delivery, researchers started to attach other small compounds to the nanoparticle. For instance, knowing which kind of cell surface receptors that are produced by the target cell, they can incorporate to the nanoparticle a compound that can bind to one of those receptors. Of course, the best receptor is that one that is expressed (produced) only by the target cell, which is something not easily found.  Let´s say finding an exclusive membrane receptor makes the cell looks like as having a concrete address where a postman could deliver a letter. 

So, let’s see if we could find an ‘address’ specific enough within the cartilage that we could target to increase the delivery of a drug against FGFR3. Actually, there are very few researchers working on cartilage drug delivery and recent articles in the field describe systems aiming only the articular cartilage, through local administration. This won’t work in achondroplasia because all bones in a child are growing and they will need to receive the therapy at the same time, in a stable manner. So, for achondroplasia, we need a systemic (whole body) therapy.

However, as I said, these studies are also looking for ways to ensure the drugs they want to deliver into the articular cartilage will be due absorbed. One way to do this is exactly finding an address within the tissue, to target the chondrocytes.

Knowing that a molecule called hyaluronic acid has great affinity for another cell membrane marker called CD44, which is expressed (produced) by chondrocytes, a group of researchers has developed a system where hyaluronic acid is attached to the ‘coat’ of the nanoparticle. They were able to prove that using this strategy, delivery of the drug within the nanoparticle was far greater than with a comparator without hyaluronic acid (Laroui et al., 2007).

Another group (Rothenfluh et al, 2008) has described a system where they involve the drug in a PEG-like coat and attach a molecule that has great affinity with the cartilage matrix (reviewed in a previous article), the tissue that surrounds the chondrocytes. Because of the system used, the matrix retains the nanoparticle, leading to increased exposure of the drug within the cartilage.

These are only two examples. There are many other delivery systems under development. Several of them might be useful for the administration of drugs based in nucleic acids (oligonucleotides, aptamers) to enhance their uptake by the chondrocytes. However, we do need more research looking for the growth plate in order to find smart solutions to pass this cartilage challenge. A broad review of delivery systems was published in 2011, covering many aspects of this field (Villaverde A, Ed.; Nanoparticles in Translational Science and Medicine, 2011).
I mentioned before that this article would be like a panoramic view of the field of drug delivery. The main goal was to show that even for a genetic condition such as achondroplasia, where the target for treatment is difficult to reach, there are potential solutions to get there. An investigator working in therapeutic strategies for achondroplasia should not feel overwhelmed about the cartilage barrier.

Monday, June 11, 2012

Growing Stronger está trabajando en terapias para la Acondroplasia

La iniciativa Growing Stronger está en la búsqueda de alianzas con desarrolladores de medicamentos hacia la apertura de oportunidades para el descubrimiento y el desarrollo de componentes que podrían ser desarrollados para contrarrestar los efectos del  receptor del factor de crecimiento del fibroblasto tipo 3 (FGFR3) en la placa de crecimiento, rescatando el crecimiento del hueso en la acondroplasia y mejorando la salud de los niños afectados. 
Una breve descripción del tipo de moléculas que  Growing Stronger  está buscando es accesible a través del siguiente enlace (link): Pharmacological approaches for achondroplasia (Enfoques farmacológicos para la acondroplasia).
También se puede llegar a través del sitio web  Growing Stronger en la tabla Learn (Aprenda) en el menú superior. 

Traducción: MaCriTeS

A Growing Stronger está trabalhando para encontrar tratamentos para a acondroplasia

A iniciativa Growing Stronger está à procura de parcerias com desenvolvedores de medicamentos no sentido de abrir oportunidades para a descoberta e desenvolvimento de compostos que poderiam ser usados ​​para neutralizar os efeitos do receptor do fator de crescimento de fibroblasto do tipo 3 (FGFR3) na placa de crescimento, resgatando o crescimento ósseo na acondroplasia para melhorar a saúde das crianças afetadas.

Uma breve descrição do tipo de moléculas que a Growing Stronger está procurando pode ser encontrada através do seguinte link: Abordagens farmacológicas para a acondroplasia. Você também pode alcançá-la através do site da Growing Stronger, na guia Learn, no menu superior.

Growing Stronger is working for therapies for achondroplasia

The Growing Stronger initiative is looking for partnerships with drug developers towards opening opportunities for the discovery and development of compounds that could be used to counteract the effects of the fibroblast growth factor receptor type 3 (FGFR3) in the growth plate, rescuing bone growth in achondroplasia and improving the health of affected children.

A brief description of the kind of molecules Growing Stronger is seeking is reachable through the following link: Pharmacological approaches for achondroplasia. You can also reach it through the Growing Stronger website, Learn tab in the upper menu.

Friday, June 1, 2012

Desafíos para el tratamiento de la acondroplasia: Desde el desarrollo de los fármacos hasta su administración, parte 1

Traducción: MaCriTeS

Al conversar con padres y con otras personas sobre la investigación de medicamentos, muchas veces me preguntan por qué no vemos nuevos tratamientos para muchas enfermedades raras, teniendo en cuenta que la tecnología está tan avanzada ahora, con las células madre y con todo lo demás. Como la acondroplasia es una de esas condiciones, pensé que valdría la pena hablar sobre el desarrollo de fármacos.

El FGFR3 es un buen objetivo para tratamiento

La acondroplasia no es una condición genética compleja. Por el contrario, es causada por una mutación simple ya identificada en una proteína que es producida por un único tipo de célula, el condrocito. Esto hace con que el receptor del factor de crecimiento del fibroblasto tipo 3 (FGFR3) sea un objetivo muy interesante. Entonces, ¿por qué todavía no existe una terapia disponible para la acondroplasia?
En los dos artículos que vienen a seguir, vamos a ver cuáles son los desafíos para el desarrollo de una nueva droga. En el primero hablaremos un poco sobre los proyectos de investigación y las etapas de desarrollo de una potencial medicación. En el segundo, sobre la administración de la droga en el local de destino, especialmente en la nueva generación de drogas que algún día en un futuro cercano pueda ser utilizada en la acondroplasia del mismo modo que ya está comenzando a ser aplicada en otras condiciones.

El desarrollo de medicamentos no es fácil

Los investigadores han trabajado en varias iniciativas para encontrar terapias para enfermedades que eran incurables en el pasado, con condiciones clínicas tales como la acondroplasia. Esto se va haciendo posible porque ellos han tenido éxito en la identificación:
  • De los mecanismos moleculares que llevan a la condición, comenzando por aprender sobre el error de fabricación. (Sí, podemos decir que en la acondroplasia el cambio de aminoácidos en el FGFR3 ocurre por un error de montaje en la estructura genética);
  • Del papel natural de la proteína alterada y cómo ella ejerce sus funciones;
  • Las consecuencias moleculares de esas acciones en el organismo.
Actualmente, los fármacos no son más concebidos apenas para combatir un síntoma como la fiebre. Hoy, los desarrolladores de la centenaria aspirina tendrían que mostrar cómo es que funciona este fármaco en la fiebre, algo inalcanzable 70, 80 años atrás. Ahora, nosotros necesitamos entender dónde, en una determinada enzima, un compuesto experimental irá a causar el efecto deseado. Es por eso que aprender sobre el FGFR3 y sobre cómo es su estructura (vea aquí) puede permitir a los científicos ver qué partes de la molécula son las más adecuadas para ser abordadas en busca de un fármaco efectivo.

Como usted podrá recordar, el FGFR3 es una enzima con varios puntos que portan cargas eléctricas positivas y negativas. En una comparación burda, se podría decir que una enzima es como un imán complejo, con diferentes cargas eléctricas distribuidas por toda la molécula, cada una de ellas con propiedades particulares, hechas con una finalidad específica. Estos puntos de las enzimas, cargados eléctricamente, son hechos para atraer otras moléculas específicas – sus objetivos – y no responder a otros, así como un imán, que atrae un pedazo de hierro u otro imán con carga opuesta, pero no funcionará con aluminio y repelerá otro imán que posea la misma carga.

Desarrolladores de los fármacos necesitan encontrar el local correcto del objetivo, donde el compuesto potencial se unirá para producir un efecto. En otras palabras, los fármacos son desarrollados para alcanzar un objetivo específico del objeto al cual se unen, para causar el efecto deseado.

Existe un medicamento en potencial. Ahora, ¿cómo hacerlo encontrar el camino para la farmacia?

Cuando una nueva terapia en potencial para una enfermedad se encuentra en desarrollo, surgen muchas preguntas sobre la forma cómo el medicamento va a ser administrado a un paciente para el tratamiento de tal condición. Piense en esto: la administración del fármaco: ¿Será oral o intravenosa? ¿Cuántas veces se tendrá que administrar por día? ¿Será dada antes o después de las comidas? ¿En las mañanas o en las noches? ¿Con agua o con leche? ¿Se podrán dar otros medicamentos al mismo tiempo? ¿Existe algún riesgo si se le deja de dar bruscamente? La lista de preguntas es larga, mucho más allá de estos ejemplos. Muchas consideraciones deben ser tomadas en cuenta para responder a éstas y a otras preguntas.

La naturaleza del compuesto experimental es de extrema importancia. En algunos de los artículos anteriores, vimos que las cargas eléctricas influyen en la manera cómo una proteína reacciona con las demás dentro de nuestro cuerpo. Nuevamente aquí, las cargas eléctricas distribuidas en la estructura del medicamento experimental determinarán si el mismo necesitará ser dado como una inyección intravenosa o podrá ser preparado como un comprimido. 

En el caso de un medicamento oral, el investigador tendrá que encontrar, dónde, en el aparato digestivo, es que será absorbido. El ácido gástrico, ¿afectará su estabilidad? ¿Será que este medicamento necesita de una protección para atravesar el estómago? Algunos pueden ser administrados en cápsulas, mientras que otros exigirán un comprimido recubierto para alcanzar la parte adecuada del intestino donde será absorbido. 

Es un largo camino

¿Y después? La droga entrará en la corriente sanguínea, donde otros desafíos deben ser resueltos. ¿Será que entra fácilmente en los tejidos – meta a ser alcanzada – o se mantendrá circulando por más tiempo? En la sangre, existen algunas enzimas neutralizantes, como limpiadoras, listas para perseguir y destruir el medicamento. Aquí, imagine el caso del análogo de CNP (un análogo es un compuesto semejante a una molécula existente), que es el primer fármaco en potencial para el tratamiento de la acondroplasia, que está siendo probado (testeado) en un ensayo clínico de fase 1. Es un péptido pequeño, una molécula hecha de una cadena de aminoácidos. Éste es el tipo de molécula para el cual existen varias enzimas cazadoras circulantes en la sangre (son llamadas peptidasas). Cuando una de estas enzimas alcanza un péptido, adiós péptido.

Si el compuesto experimental es un anticuerpo, no será administrado por vía oral, ya que los compuestos derivados de proteínas, normalmente no sobreviven al ácido gástrico. De esta manera, tendrá que ser inyectado en el paciente. ¿Qué sucederá después de la inyección? Siendo un tipo de proteína el anticuerpo podrá, tal como cualquier otra proteína extraña, causar reacciones de parte del organismo. Nuestro sistema inmunológico es hecho para identificar moléculas extrañas para armar una defensa eficaz contra un germen invasor. Entonces, tenemos que preguntar, ¿cómo irá a reaccionar el organismo ante el anticuerpo?  Éste es uno de los desafíos más grandes para el desarrollo de nuevas terapias basadas en anticuerpos.

Los investigadores de fármacos también necesitan estudiar si el compuesto va a causar efecto en otros objetivos aparte de aquél que es su meta, un fenómeno llamado 'off target effect’ (efecto fuera de la meta, en traducción libre). Uno de los principales obstáculos enfrentados por el desarrollo de nuevos fármacos como los llamados inhibidores de la tirosina-quinasa (TKI) es que muchas veces afectan otras proteínas aparte de las que fueron proyectadas para ser inhibidas (revisado aquí).
¿Cómo es que los científicos responden a todas estas preguntas?

El desarrollo pre-clínico

Antes de cualquier experimento en seres humanos, un fármaco en potencial deberá seguir un proceso muy riguroso, determinado por agencias reguladoras de salud en todo el planeta. Las leyes y los reglamentos son hechos para fornecer la debida protección a la sociedad, garantizando que todos los esfuerzos han sido hechos para evitar que un medicamento inadecuado entre en el mercado y llegue hasta la farmacia. Para saber más sobre el desarrollo de un nuevo fármaco usted podrá visitar la página web  de la Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Drogas, FDA). Allí usted encontrará una vasta fuente de información.

En resumen, antes de estudiar cómo un medicamento irá a funcionar en el cuerpo humano, los investigadores, deben probarlo adecuadamente en una abordaje multi – pasos. Esto puede incluir:
  • Creación de simulaciones de computador sobre las interacciones esperadas entre el compuesto y su objetivo;
  • Testear el fármaco en culturas de células. Ésta es la parte in vitro de la investigación: La expresión in vitro describe tests realizados en tubos de ensayo o en placas (in vitro, en latín en el vidrio);
  • Testear la droga en fragmentos de órganos y tejidos vivos fuera del cuerpo (ex vivo);
  • Testear la droga en un modelo animal apropiado, la parte in vivo de la investigación. Hoy en día, para un gran número de condiciones clínicas humanas, donde la causa es conocida, es posible crear modelos animales semejantes, de los cuales los modelos de ratones son los más adecuados por diferentes motivos (no debatidos aquí, ya que no se encuentran en el ámbito del artículo). Los ensayos son realizados para permitir que los investigadores aprendan sobre el camino que el fármaco hace en el cuerpo, sus efectos esperados e inesperados, y la toxicidad;
  • Testear la droga en animales más grandes, uno de ellos necesariamente un primate para confirmar la eficacia y la seguridad.
El desarrollo clínico
Sólo después de que ensayos pre-clínicos mostraron que el fármaco en potencial es seguro y eficiente en el (los) modelo(s) testeado(s), las agencias reguladoras autorizarán los primeros ensayos en seres humanos. Esto es lo que se denomina la parte clínica del desarrollo de drogas, la cual está dividida en cuatro fases:
  • Fase 1
En la mayoría de los casos, los ensayos son realizados en un pequeño grupo de voluntarios saludables. Aquí, los investigadores quieren saber como el medicamento será absorbido, metabolizado y eliminado, los llamados análisis de  farmacocinética e farmacodinámica. Ellos también van a prestar atención a eventuales efectos tóxicos inesperados. Para enfermedades como el cáncer, generalmente los ensayos son realizados en pacientes reales. La Fase 1 generalmente dura entre 1 y 3 meses, dependiendo de la droga.
  • Fase 2
Los ensayos de la fase 2 son realizados en individuos afectados por la condición que está siendo estudiada. Dependiendo de la prevalencia de la enfermedad, los ensayos en esta fase pueden necesitar algunas decenas, tal vez hasta poco más de cien pacientes. Aquí, los investigadores están buscando la dosis correcta de la droga a ser administrada. Ellos también buscan más informaciones sobre la farmacocinética. Pero la parte más importante de los tests en esta fase nos habla sobre la eficacia de la droga en alcanzar los resultados para los cuales fue diseñada. Y también, la seguridad a corto plazo. En esta fase, los tests generalmente duran hasta seis meses, dependiendo de la enfermedad estudiada.
  • Fase 3
Una vez que la mejor dosis del nuevo medicamento en potencial se ha encontrado, y que no hay dudas en relación a su eficacia y seguridad a corto plazo, llega la hora de testearlo en un grupo más grande de pacientes. Dependiendo del tipo de enfermedad a ser testeada, los ensayos en esta fase pueden demorar un año o más para terminar. Por ejemplo, para una enfermedad aguda como ser un infarto del miocardio, si la droga experimental se destina a reducir los daños o a prevenir una recurrencia precoz, un test en esta fase durará aproximadamente un mes para cada paciente, de acuerdo con los resultados que los investigadores pretenden medir. Para condiciones crónicas como la diabetes, puede llevar algunos años y millares de pacientes para estudiar los efectos de la droga en un plazo más largo. De conformidad con la legislación vigente, cualquier nueva droga en potencial necesitará ser testeada en esas condiciones antes de obtener la aprobación del registro ante las autoridades reguladoras y a seguir, el mercado. Uno de los principales objetivos de los tests en fase 3 es buscar efectos adversos adicionales inesperados y no comunes de la droga.

Si la droga se muestra segura y eficiente para la indicación clínica para la cual fue testeada en lo(s) estudio(s) de fase 3, entonces las autoridades concederán un registro para el mismo, y el desarrollador tendrá el derecho de venderlo como un nuevo medicamento. Este nuevo medicamento tendrá exclusividad (copias no son permitidas) en el mercado durante un determinado espacio de tiempo (los derechos de la patente).

Sin embargo, el desarrollo del nuevo medicamento no se detendrá aquí. Es bastante común que una droga estudiada para una enfermedad específica sea potencialmente útil para otras condiciones. Dependiendo de la nueva indicación para la droga, ella exigirá nuevos estudios de fase 3. En otros casos, el desarrollador de la droga realizará estudios adicionales pos-comercialización, con el propósito de estudiar la eficacia y la seguridad a largo plazo. Éstos son los estudios de fase 4. Usted podrá consultar más sobre este tema en la página FAQ de

Puede demorar más de diez años para que un compuesto conceptual se convierta en una nueva herramienta terapéutica. Observando el proceso de desarrollo desde una perspectiva (personal) pragmática, se hace claro que algunos de los operadores (drivers) que ayudan a agilizar la investigación son:
  • El predominio de la enfermedad Cuanto más común la enfermedad, más probabilidades de que habrán investigaciones de medicamentos para ella. La población objetivo es grande y el retorno de la inversión es más fácil de ser estimado. Éste es el caso de la diabetes, hipertensión, EPOC etc.
  • Apelo social de la enfermedad  Mientras más atención recibe de la sociedad una determinada enfermedad (y la disponibilidad de pagar un tratamiento) es más grande la posibilidad de que serán realizadas inversiones para combatirla. Éste es el caso del SIDA. Claro, la infección por el HIV es grave, así como sus consecuencias también lo son, pero la investigación de drogas para el HIV es el mejor ejemplo de cómo un fuerte y gran interés social impulsa a la investigación. En menos de 20 años una enfermedad hasta entonces desconocida tiene su agente causador identificado y medicamentos desarrollados para tratarla con suceso. Compare con la sarcoidosis, que continua siendo un misterio, o con la malaria y la tuberculosis, ambas todavía graves problemas de salud global, para los cuales no existen realmente tratamientos rápidos y eficientes. Por ejemplo, la terapia de la tuberculosis cura la enfermedad, pero dura por lo menos seis meses.
  • La gravedad de la enfermedad Mientras más devastadora sea la enfermedad, más grande la posibilidad de que existirá investigación para ella. Aquí, nuevamente, los desarrolladores de medicamentos saben que la sociedad estará dispuesta a pagar por la nueva droga. Éste es el caso del cáncer. De hecho, actualmente el cáncer es la condición clínica más investigada. (Mak HC, 2011).
Sin embargo, enfermedades raras o huérfanas han recibido más atención de la sociedad y de los órganos reguladores en los últimos años. Leyes e incentivos, como el OrphanDrug Act, (Ley de los Medicamentos o Drogas Huérfanos)  han sido creados para facilitar o estimular la investigación en esas enfermedades. Comentarios generales sobre ese tema también fueron publicados en la literatura especializada (Tambuyzer, Melnikova, referencias completas abajo) y para ayudar a elevar el debate sobre la enfermedades raras. Recientemente, el National Institutes of Health (NIH) publicó un gran estudio sobre las necesidades para el desarrollo de terapias en enfermedades raras, 
Rare Diseases and Orphan Products: Accelerating Research and Development, disponible gratuitamente, que debate el tema del acceso a la investigación y al desarrollo de las estrategias para la aceleración del descubrimiento de nuevas terapias para este grupo de condiciones clínicas.

Sin embargo, esto no es suficiente. Un riesgo más grande de perder recursos impide que muchos inversores coloquen dinero en esta área terapéutica. Si los padres y las personas interesadas realmente quieren ver el desarrollo de nuevas terapias para las condiciones raras, tendrán que organizarse y presionar con este propósito, el cual incluiría también el financiamiento directo de la investigación. Existen muchos ejemplos de estas iniciativas para un número significativo de enfermedades raras, tales como la fibrosis quística, la alcaptonuria y otras.

Resumiendo, hicimos una breve revisión de los pasos que una nueva droga en potencial necesita dar para convertirse en un nuevo medicamento en el tratamiento de una enfermedad. El tema es complejo y yo estuve lejos de haber abordado todos sus aspectos.

En el próximo artículo vamos a buscar otros desafíos para el desarrollo de las drogas para la acondroplasia. En esa oportunidad, vamos a enfocarnos en las estrategias para realizar nuevas terapias en potencial, especialmente aptámeros y otros abordajes basados en ácidos nucleicos, para encontrar su camino para la placa de crecimiento y los condrocitos.