Tratando la acondroplasia: el CNP en el centro de la atención

Traducción: Google Translator, con revisión del Autor. 

¡Extra, Extra!

Hay tantas noticias recientemente publicadas sobre el péptido natriurético del tipo C (CNP) para la acondroplasia y otros desórdenes óseos que es difícil elegir por dónde empezar.

Pero, espere un ratito...

Yo sé, lo sé, todo lo que queremos hablar es sobre el CNP. Pero sea paciente, pues creo que un poco de información básica antes puede facilitar la comprensión sobre el CNP, el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) y la acondroplasia y cómo poner toda la nueva información en contexto. Entonces, vamos a empezar con una breve revisión de cómo crecen los huesos.

Cómo los huesos crecen

Como los diecisiete lectores de este blog saben, el crecimiento óseo es un proceso largo, estructurado y muy complejo que ocurre durante el desarrollo de un niño hasta la edad adulta. Influenciado por decenas de agentes locales y sistémicos, el proceso de crecimiento óseo puede ser visto como una sinfonía de Mozart, donde muchos instrumentos diferentes actúan juntos en perfecta armonía para crear un arte maravilloso. Si usted parara para pensar en eso, lo que está en juego y cómo se alcanza, usted concluirá que es un milagro natural. Cada jugador en el proceso de crecimiento trabaja en sintonía fina para alcanzar lo que está planeado en nuestro ADN.

Nuestros huesos largos crecen a partir de capas finas de cartílago localizadas en sus extremidades llamadas placas de crecimiento. En las placas de crecimiento, los condrocitos, las células maestras del crecimiento óseo, "despiertan" de un estado latente, inician un frenesí proliferativo, se vuelven muy aumentados y, al final de su ciclo de vida, dan lugar a los osteoblastos, células constructores de hueso (Figura 1) (1). Como se ha dicho anteriormente, este proceso está regulado por muchos agentes locales y sistémicos. Cuando no están en equilibrio, el proceso normal es comprometido, llevando a un crecimiento atrofiado o excesivo.

Figura 1. Placa de crecimiento.

¿Qué sucede en la acondroplasia?

En la acondroplasia, el FGFR3, uno de los agentes locales que regulan cómo los condrocitos despiertan, proliferan y crecen, está trabajando demasiado debido a una mutación en su estructura (2,3). Una vez que la acción normal del FGFR3 es la de reducir el ritmo de proliferación e hipertrofia (crecimiento) de los condrocitos, cuando está trabajando excesivamente, los condrocitos simplemente paran sus funciones normales y el crecimiento óseo es severamente comprometido.

El FGFR3 es el que se llama una enzima receptora. Se queda atravesado en la membrana celular de los condrocitos, exactamente como una antena en la parte superior del techo de la casa (Figura 2). Mientras que una antena de TV captura señales de TV para entregarlas en nuestros televisores dentro de casa, el FGFR3 transmite mensajes químicos proporcionados por los FGFs fuera de la célula al núcleo de la célula.

Básicamente, cuando un FGF se une a la parte del FGFR3 que está fuera de la célula, él activa ("liga") el FGFR3 iniciando una serie de reacciones químicas que consisten en una enzima activando la vecina y ésta la siguiente como en una cadena de dominós, hasta la última, que entra en el núcleo de la célula (Figura 3). Dentro del núcleo de la célula, esta última enzima activará agentes locales que desencadenan (o interrumpen) la producción de proteínas a partir del ADN, cada una de ellas con funciones distintas. En los condrocitos, las señales provenientes del FGFR3 "dicen" al núcleo de la célula para interrumpir las actividades de multiplicación celular. Si los condrocitos dejan de multiplicarse, el crecimiento óseo queda comprometido (2,3).
 
Figura 2. El FGFR3 es como una antena en el techo de la casa, captando señales de fuera de la célula y entregándolos al núcleo de la célula.

Figura 3. Vías de señalización del FGFR3.

De Su N et al. Bone Res 2014; 2: 14003. Reproducido aquí sólo con fines educativos.

Como se puede ver en la Figura 3, la activación del FGFR3 acciona varias cascadas enzimáticas (las vías señaladoras). La cascada MAPK (para Proteína Quinasa Activada por Mitógeno) es la más importante para nosotros en el contexto del CNP. La cascada MAPK consiste en las enzimas RAS, RAF, MEK y ERK (a la derecha en la Figura 3) (3). La enzima ERK es la que alcanza el núcleo de la célula.

Varios estudios han establecido que, bajo la activación del FGFR3, la MAPK es especialmente responsable de regular el aumento de los condrocitos (hipertrofia, ver Figura 1) (2,3). La zona hipertrófica parece ser la capa más importante en la placa de crecimiento en relación al crecimiento óseo. Bajo la superativación del FGFR3 en la acondroplasia, hay menos condrocitos proliferando y aumentando y aquí es donde el CNP tiene un importante papel. Vamos a ver cómo funciona.

CNP y FGFR3

El CNP se produce dentro de la placa de crecimiento y funciona como un promotor de crecimiento óseo, luego tiene un efecto opuesto al FGFR3. Cuando se libera, este pequeño péptido se une a su receptor en la membrana celular de los condrocitos (de la misma forma que el FGF se une al FGFR3) y activa una vía química dentro de los condrocitos que inhibe la MAPK a nivel de la enzima RAF (Figura 4) (2). ¿Puedes ver el punto? El CNP trabaja naturalmente reduciendo la actividad de la vía FGFR3.

Figura 4. Interacción de las vías del FGFR3 y CNP.

De Klag KA y Horton WA. Hum Mol Gen 2016; 25: R2-R8. Reproducido aquí sólo con fines educativos.

CNP y crecimiento óseo

Las mutaciones de pérdida de función en el gen del CNP o en el receptor del CNP (llamado NPRB), que perjudican su función normal, causan una displasia ósea genética muy rara llamada displasia acromesomélica del tipo Maroteaux, que tiene algunas características que se asemejan a la acondroplasia (4) 5). Por el contrario, las mutaciones que llevan a la ganancia en función del CNP o su receptor conducen al crecimiento excesivo de los huesos (6,7). El papel del CNP en el crecimiento óseo fue descrito también en modelos de ratones con acondroplasia y de ausencia de CNP (8).

Haciendo del CNP una terapia viable para la acondroplasia

La vida no es fácil para los péptidos. Los procesos de la placa de crecimiento están rígidamente regulados, como ya hemos visto, pero en realidad esto ocurre en todos los procesos orgánicos en funcionamiento en nuestro cuerpo. Proteínas y péptidos activos circulantes como el CNP pueden iniciar, aumentar, disminuir o interrumpir muchas reacciones químicas, de modo que el organismo posee varios sistemas para eliminar estos agentes de la circulación, para evitar que causen efectos indeseables. Uno de estos sistemas está compuesto por enzimas en la sangre que tienen como objetivo péptidos como el CNP (se llaman endopeptidasas o endoproteasas). Esto es tan cierto que, una vez liberado en el torrente sanguíneo, el CNP durará sólo dos minutos (lo que se llama la vida media, half-life) (9).

Hace unos diez años, los científicos probaron que el CNP tiene un papel positivo en el crecimiento óseo y que podría contrarrestar el efecto inhibitorio del FGFR3 en la acondroplasia (8), pero con esa corta vida media de apenas 2 min, como ellos podrían administrar el CNP para restaurar el crecimiento hueso? Ellos fueron capaces de demostrar que la infusión continua de CNP tuvo un efecto positivo en el crecimiento óseo (8), pero tener una bomba de infusión conectada al cuerpo para lograr el efecto no parecía ser una opción razonable cuando se pensaba en terapias a largo plazo en aquel tiempo.

Por lo tanto, era necesario encontrar otras soluciones. El CNP forma parte de una familia de tres moléculas estrechamente relacionadas, denominadas péptidos natriuréticos. Uno de ellos, el péptido natriurético del cerebro (BNP) mostró ser naturalmente más resistente a las endoproteasas debido a una "cola" prolongada que el CNP no posee (Figura 5). Con ese conocimiento en manos, los investigadores desarrollaron una forma de CNP que posee una cola prolongada similar al BNP (10).


Figura 5. Péptidos Natriuréticos.

Desarrollando el vosoritide

El CNP modificado (llamado análogo), que conocemos con el nombre de vosoritide (BMN-111), no sólo retiene las funciones biológicas del péptido original, pero también es más resistente a la neutralización por las enzimas neutralizadoras, con una vida media prolongada 20 minutos. Ser capaz de circular por más tiempo en la corriente sanguínea dio tiempo suficiente para que el vosoritide pudiera alcanzar las placas de crecimiento para ejercer su función esperada (10).

De hecho, ambos estudios preclínicos en ratas y monos resultaron en un crecimiento adicional y los resultados recientemente publicados del estudio de fase 2 en niños con acondroplasia demostraron que una inyección subcutánea (SC) una vez al día de voracidad resultó en aumento de la velocidad de crecimiento del hueso y el crecimiento adicional en comparación con lo que se esperaba sin el tratamiento (10-12). El vosoritide está siendo probado en más de 100 niños en un estudio de fase 3 (NCT03197766), con resultados que estarán disponibles a finales de este año y si tiene éxito, el medicamento puede estar en el mercado próximo año.

Ahora, vamos a echar un vistazo a los resultados del estudio de la fase 2, publicado en el New England Journal of Medicine (NEJM) recientemente (12). En realidad, los principales resultados reportados en este documento ya habían sido divulgados durante el evento "Día de la Investigación y Desarrollo" (R&D Day) realizado por Biomarin en junio de 2018 y repetidos durante la conferencia de JP Morgan en enero pasado. Desafortunadamente, los enlaces a estas presentaciones ya no están disponibles en el sitio web de Biomarin, pero usted puede ver una de las diapositivas de la presentación de R & D Day de junio de 2018 en la Figura 6.

Figura 6. Efecto del vosoritide en la velocidad media de crecimiento después de 42 meses en la tercera cohorte del estudio de fase 2 (15mcg/kg).

Imagen de la presentación del R & D Day de Biomarin (Jun 2018).

El contenido del estudio de fase 2 está protegido por derechos de autor, así que no puedo reproducir figuras publicadas en la revista, pero el NEJM ha divulgado una imagen en su cuenta en Twitter mostrando uno de los principales resultados del estudio (Figura 7).

Figura 7. Aumento de la velocidad de crecimiento óseo después de seis meses de inicio del tratamiento con vosoritide.

De Savararayan R et al. NEJM 2019; (correspondiente a la Figura 1A en el artículo original) obtenida de la cuenta Twitter de acceso abierto del NEJM y reproducida aquí sólo con fines educativos.

  
En resumen, el vosoritide (15mcg/kg) fue capaz de restaurar la velocidad de crecimiento óseo en niños con acondroplasia tratadas a un nivel más cercano a la velocidad media de crecimiento óseo observada en niños no afectados (Figura 6). El efecto se mantuvo después de 42 meses de exposición. No puedo mostrar aquí, pero en una de las figuras (Figura 1B en el texto original) se puede interpretar que hay una leve tendencia a una reducción en el efecto sobre el crecimiento óseo a lo largo de los 42 meses (12).

De todos modos, el estudio mostró una mejora progresiva en la score-z para altura con 15mcg/kg/día, lo que, en lenguaje del mundo real, significa que la diferencia entre el patrón de crecimiento de los niños expuestos en relación a las curvas de crecimiento estándar disminuyó a lo largo del tiempo (12).

Una cuestión que se planteó al inicio del desarrollo clínico de los últimos años fue si la droga causaría el agravamiento de la desproporción del cuerpo. Los resultados de este estudio muestran que esto no ocurrió pero, por otro lado, no hubo mejoría significativa en ese aspecto de la displasia (12). Es necesario recordar que la mayor parte de la desproporción se establece en los dos primeros años de vida, y que los niños en este estudio tenían al menos seis años de edad en el momento de la inscripción, posiblemente demasiado tarde para ver los efectos relevantes en este aspecto de la acondroplasia.

En cuanto a la seguridad, parece que el vosoritide tiene un perfil de seguridad razonable, con la mayoría de los eventos adversos relacionados con las reacciones en el lugar de la inyección, que fueron en su mayoría de intensidad leve. La exposición a sustancias biológicas puede desencadenar una respuesta inmunológica del organismo, que puede producir anticuerpos contra la droga administrada. Esto es común en el tratamiento con anticuerpos monoclonales contra el cáncer y otras condiciones inflamatorias, por lo que no es sorprendente que los anticuerpos anti-drogas (ADA) se hayan encontrado en este estudio (12). Sin embargo, parece que la presencia de ADA no afectaría a la eficacia del medicamento (13).

¿Cuál será la respuesta a la siguiente pregunta? Una vez que los resultados de los 42 meses de exposición ya estaban disponibles hace un año, ¿por qué resultados más allá de ese punto de corte no fueron incluidos en este estudio, que acaba de ser publicado?

¿Hay algo que mejorar?
 
Bien, el vosoritide ha mostrado consistentemente resultados que, si se confirman en el estudio de  fase 3 en curso (NCT03197766), pueden abrir el camino para ser aprobado para el tratamiento de la acondroplasia el próximo año. Esta es una noticia maravillosa, ya que esta terapia puede ayudar a mejorar la calidad de vida de muchos niños en el futuro. Sin embargo, parece que hay espacio para efectos de crecimiento óseo aún mejores con el CNP.

La Ascendis Pharma está desarrollando otro análogo del CNP (ellos llaman CNP-38, una molécula de CNP con 38 aminoácidos), pero usando tecnología propietaria para mejorar cuanto tiempo su CNP circula para ejercer sus efectos en los huesos. Ellos crearon un sistema de transporte (podemos llamar "taxi") para moléculas delicadas como el CNP (Figura 8). Protegido por el taxi de Ascendis, el TransCon, su CNP mostró tener una vida media mucho más larga en comparación con el vosortide. De hecho, ellos acabaron de publicar los resultados completos de sus estudios preclínicos hechos con el TransCon CNP, que incluyeron pruebas comparando su CNP con el vosoritide (14). En su estudio reprodujeron la molécula correspondiente a el vosoritide, que es un CNP con 39 aminoácidos (o, CNP-39) para comparar con su CNP-38. Vamos a echar un vistazo a este estudio.

Figura 8. Sistema de transporte TransCon.

De la Ascendis Pharma. Usted puede ver más aquí.

En resumen, debido a las características de su taxi y su estructura de CNP, verificaron que su sistema TransCon ofrecía una exposición estable de su CNP por una semana, sin el pico de dosificación en el plasma observado con el vosoritide, por lo tanto, con un mínimo efecto sobre la presión arterial. El efecto en el crecimiento óseo fue al menos tan bueno como con el CNP-39 (Figura 9) (14).

Figura 9. Efecto del TransCon CNP (40 y 100 mcg/kg) vs. placebo y CNP-39 en la longitud del cuerpo y los huesos.

 

De Breinholt VA et al. J Pharmacol Exp Ther 24 de junio de 2019, jpet.119.258251. (Artículo de acceso libre). Reproducido aquí sólo con fines educativos. Pos. Ctrl. = CNP-39.

Ascendis ya realizó un estudio de fase 1 con el TransCon CNP en voluntarios sanos y confirmó la larga vida media de su análogo, lo que permitirá una dosis semanal, en contraste con la dosis diaria de voritide. No hubo problemas con la seguridad cardiaca. Ascendis debe iniciar su estudio de fase 2 en niños en breve.

¿Este es el final de la historia?

No, de ninguna manera. La Daiichi Sankio, una industria farmacéutica japonesa, está desarrollando el ASB20123, un nuevo análogo del CNP. En este caso, el compuesto es una molécula de fusión donde la parte activa del CNP se combina con un fragmento de la hormona grelina, otro péptido (Figura 10). Esta ingeniería hace que el CNP sea resistente a la endopeptidasas dando más tiempo para que ejerza sus funciones (15,16). Básicamente, es el mismo principio utilizado para los análogos de Biomarin y de Ascendis.

Figura 10. Estructura del ASB20123, un nuevo análogo del CNP.

De Morozumi N et al. PlosOne 2019 (acceso libre), reproducido aquí sólo con fines educativos.

El ASB20123 demostró efectos positivos claros en el crecimiento óseo, como se ve en sus experimentos en un modelo de rata (Figura 11). Observe que es posible que, bajo la mayor dosis probada, pueda haber ocurrido un crecimiento excesivo. Desafortunadamente, no hay radiografías en este estudio que permitan verificar densidades o formas óseas, pero, de hecho, los investigadores mencionan que el supercrescimiento probablemente ocurrió cuando los animales recibieron dosis más altas (16).

Figura 11. Efectos del ASB20123 en el crecimiento en un modelo de ratón.

Curvas de crecimiento de ratones ICR juveniles tratados con ASB20123 sc durante las 8 semanas del período de dosificación y las 4 semanas del período de lavado. Los datos del peso corporal (A), longitud del cuerpo (B) y longitud de la cola (C) se muestran en los paneles superiores, y las fotografías en el panel inferior representan la apariencia grosera de las ratas en el día 56 (D). Cada valor representa la media ± DP de 10 (para el período de dosificación) o 5 ratas (para el período de lavado). NS: no significativo (p> 0,05), *: diferencia significativa (p <0,05) en relación al grupo control por la prueba de Dunnett. De Morozumi N et al. PlosOne 2019 (acceso libre), reproducido aquí sólo con fines educativos.

Los investigadores también probaron el ASB20123 a través de una bomba SC, de nuevo proporcionando una liberación sostenida de su análogo, con mejores resultados de crecimiento. El argumento es que el uso de una bomba SC puede permitir concentraciones estables pero menores de su análogo para promover el crecimiento óseo sin eventos adversos cardíacos (especialmente hipotensión) (16). Bombas SC más nuevas parecen ser más cómodas que los modelos más antiguos y ahorrar a los niños de las inyecciones diarias o semanales. No me siento exactamente cómodo con este enfoque, pero creo que es demasiado pronto para sacar conclusiones al respecto.

Horizonte brillante

El campo de la terapia para la acondroplasia se está llenando. Ahora, hay dos análogos de CNP en desarrollo clínico, uno de ellos, vosoritide, más cerca de la aprobación para el mercado, aguardando resultados de su estudio de fase 3 a finales de este año. El otro, TransCon CNP, sigue para el estudio de fase 2. Therachon está desarrollando el TA-46, una molécula basada en el FGFR3 y proyectada para competir por los FGFs con el receptor mutante (17). Un grupo japonés viene trabajando con la meclizina, un antiguo medicamento antiemético que mostró efectos positivos en el crecimiento óseo (18). QED Therapeutics, una pequeña empresa de biotecnología, comenzó a trabajar con infigratinib, una molécula diseñada para bloquear la activación del FGFR (19). El grupo japonés de la Daiichi Sankio acaba de presentar su análogo del CNP (16). La osteocrina, un péptido natural, mostró mejorar el crecimiento óseo bloqueando el NPRC (un receptor regulador para péptidos natriuréticos), dando más tiempo para el CNP ejercer sus efectos en el crecimiento óseo (20). Los investigadores descubrieron que una familia de drogas usadas para bajar el colesterol, las estatinas, también puede ser usada para mejorar el crecimiento óseo en la acondroplasia (21). Además, ya existen investigaciones iniciales explorando edición genética para tratar la acondroplasia (a ser revisada en un artículo futuro).

Sin embargo, esto todavía no es el fin

Con el conocimiento creciente sobre las vias químicas alteradas en la acondroplasia y las investigaciones para ponerlas en equilibrio nuevamente, los investigadores también comenzaron a explorar el uso de terapias inicialmente proyectadas para la acondroplasia en otras displasias esqueléticas donde las vías del FGFR pueden tener un papel relevante. El ejemplo más natural es la hipocondroplasia, que también es causada por mutaciones en el FGFR3. Pero hay otras iniciativas.

Por ejemplo, un estudio mostró que el BMN111 (vosoritide) tuvo efectos positivos en un modelo del síndrome de Crouzon, una craneosinostosis asociada a una mutación del FGFR2 (22). La vía de la MAPK, clave en la acondroplasia, también es fundamental en la familia de desórdenes genéticos denominados RASopatías, en las cuales enzimas de la vía MAPK o sus reguladores tienen mutaciones que perjudican sus funciones normales, lo que causa una infinidad de complicaciones clínicas. Las RASopatías incluyen la Neurofibromatosis y el Síndrome de Noonan, entre varios otros trastornos. Un trabajo reciente con estatinas en el Síndrome de Noonan mostró que ellas fueron capaces de rescatar el crecimiento en esa RASopatía (23). El mismo grupo que trabaja con el ASB20123 probó el CNP en un modelo de ratón con síndrome cardio-facial-cutáneo, otra RASopatía, con resultados positivos (24).

Hay novedades aún mejores. Algunos meses atrás, investigadores chinos publicaron un estudio en el que descubrieron que el FGFR3 tiene un papel importante en el mecanismo de disturbios genéticos ligados a las mutaciones en el gen SLC26A2, que incluyen la displasia díastrófica. Se mostró que inhibir el FGFR3 con el infigratinib (el bloqueador del FGFR en desarrollo por la QED) mejoró la formación ósea y los fenotipos de dos formas letales de disturbios del SLC26A2: acondrogénesis tipo IB y atelosteogénesis tipo II (25). Si ellos lograron mejorar los fenotipos en aquellas formas devastadoras de desórdenes genéticos ligados al transporte de sulfato, ¿cuáles serían los resultados en formas más leves, como la displasia díastrófica?

La gran cuestión ya no es si existe, o habrá, cualquier tratamiento disponible. La cuestión ahora es: ¿en qué otras displasias esqueléticas terapias para la acondroplasia también pueden ofrecer beneficios?

División

La comunidad interesada se ha dividido últimamente con opiniones divergentes sobre cuáles son realmente los propósitos de estas nuevas terapias potenciales. Algunos afirman que serían sólo para efectos cosméticos, y una amenaza a la diversidad humana. Un torrente de acusaciones y un juicio severo sobre los padres tomar decisiones sobre sus hijos sin su consentimiento se ha publicado en los medios sociales, como si las decisiones no son lo que los padres siempre toman todos los días de las más banales a las más complejas cuestiones posible en relación con sus hijos.

Abrazando el cambio

No hace mucho tiempo, no había nada que hacer después del diagnóstico de un desorden genético, pero resignarse, pues no había perspectivas al frente.

Ahora, el tiempo para la resignación ha terminado. Las terapias para desórdenes genéticos del crecimiento óseo están en camino y no tienen nada que ver con la reducción de la diversidad humana, como algunos han declarado últimamente. Ellas tienen que ver con proporcionar una vida mejor para los niños afectados, futuros adultos.

Al restaurar el crecimiento óseo, muchas complicaciones clínicas observadas en displasias óseas podrán finalmente prevenirse o minimizarse. Esto resultará en un mejor funcionamiento y una mejor calidad de vida para nuestros amados hijos, a medida que crecen y se vuelven adultos. Usted puede imaginar que su hijo no tiene que pasar por grandes cirugías todavía bebé, o tener que lidiar con complicaciones ortopédicas y neurológicas a lo largo de la vida? (26, 27) ¿Eso no sería lo suficientemente bueno?

Y finalmente, si restaurar el crecimiento óseo en la acondroplasia y otros desórdenes óseos, hará los individuos tratados más altos, mejor aún, pues ellos serán capaces de enfrentar mejor los muchos desafíos existentes en el mundo allá afuera. Si usted todavía no está allí, debe comenzar a pensar en abrazar el cambio pronto. El está llegando.

Referencias

1. Kronenberg HM. Developmental regulation of the growth plate. Nature 2003;423 (6937):332–6.

2. Klag KA and Horton WA. Advances in treatment of achondroplasia and osteoarthritis. Hum Mol Gen 2016; 25:R2-R8. Free access.

3. Ornitz DM, Legeai-Mallet L. Achondroplasia: Development, pathogenesis, and therapy. Dev Dyn 2017; 246(4):291–309. Free access.

4. Hisado-Oliva A et al. Mutations in C-natriuretic peptide (NPPC): a novel cause of autosomal dominant short stature.Genet Med 2018;20(1):91-7. Free access.

5. Amano N et al. Identification and functional characterization of two novel NPR2 mutations in Japanese patients with short stature. J Clin Endocrinol Metab 2014 Apr;99(4):E713-8. Free access. 

6. Miura K et al. Overgrowth syndrome associated with a gain-of-function mutation of the natriuretic peptide receptor 2 (NPR2) gene. Am J Med Genet A 2014;164A(1):156-63.

7. Ko JM et al. Skeletal overgrowth syndrome caused by overexpression of C-type natriuretic peptide in a girl with balanced chromosomal translocation, t(1;2)(q41;q37.1). Am J Med Genet A 2015; 167A(5):1033-8.

8. Yasoda A, Nakao K.. Translational research of C-type natriuretic peptide (CNP) into skeletal dysplasias. Endocr J 2010;57(8):659-66. Free access.

9. Hunt PJ et al. Bioactivity and metabolism of C-type natriuretic peptide in normal man. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 1428-35.

10. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012; 91(6):1108–14. Free access.

11. Wendt DJ et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015;353:132–49. Free access.

12. Savarirayan R et al. C-type natriuretic peptide analogue therapy in children with achondroplasia. NEJM June 18, 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1813446. Published ahead of print.

13. Chan D et al. Pharmacokinetic and exposure-response analysis of vosoritide in children with achondroplasia. Abstract. To be presented at the ISDS 2019 Meeting, Oslo, Norway, Sep 12, 2019. Free access.

14. Breinholt VA et al. TransCon CNP, a sustained-release C-Type Natriuretic Peptide prodrug, a potentially safe and efficacious new therapeutic modality for the treatment of comorbidities associated with FGFR3-related skeletal dysplasias. J Pharmacol Exp Ther June 24, 2019, jpet.119.258251. Published ahead of print. Free access.

15. Morozumi N et al. Design and evaluation of novel natriuretic peptide derivatives with improved pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Peptides 2017;97:16-21.
Free access.

16. Morozumi N et al. ASB20123: A novel C-type natriuretic peptide derivative for treatment of growth failure and dwarfism. PLoS One 2019 Feb 22;14(2):e0212680. Free access. 

17. Garcia S et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med 2013 Sep 18;5(203):203ra124. Free access.

18. Matsushita M. Clinical dosage of meclozine promotes longitudinal bone growth, bone volume, and trabecular bone quality in transgenic mice with achondroplasia. Sci Rep 2017;7(1):7371. Free access.

19. Komla-Ebri D et al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016;126(5):1871-84. Free access.

20. Kanai Y et al. Circulating osteocrin stimulates bone growth by limiting C-type natriuretic peptide clearance. J Clin Invest 2017;127(11):4136-47. Free access.

21. Yamashita A et al. Statin treatment rescues FGFR3 skeletal dysplasia phenotypes. Nature 2014; 513(7519):507-11. 

22. Holmes G et al. C-type natriuretic peptide analog treatment of craniosynostosis in a Crouzon syndrome mouse model. PLoS One. 2018;13(7):e0201492. Free access.

23.Tajan M et al. Noonan syndrome-causing SHP2 mutants impair ERK-dependent chondrocyte differentiation during endochondral bone growth. Hum Mol Genet 2018;27(13):2276-89. Free access.

24. Inoue SI et al. C-type natriuretic peptide improves growth retardation in a mouse model of cardio-facio-cutaneous syndrome. Hum Mol Genet 2019; 28(1):74-83.

25. Zheng C et al. Suppressing UPR-dependent overactivation of FGFR3 signaling ameliorates SLC26A2-deficient chondrodysplasias. EBioMedicine 2019;40:695-709. Free access.

26. Pauli RM, Legare JM. Achondroplasia. 2018. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. SourceGeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Free access.

27. Fredwall SO et al. Current knowledge of medical complications in adults with achondroplasia: A scoping review. Clin Genet. 2019 Mar 27. Free access.

Tratando la acondroplasia: efectos del CNP en los huesos craneales y un nuevo análogo.

Traducción: Google Translator, con revisión del Autor

En el escenario ...

Aunque toda nuestra atención está ahora dirigida a los estudios clínicos con vosoritide, TA-46 y el CNP de Ascendis, es bueno tener en cuenta también las investigaciones recientemente publicadas, que pueden traer nuevas terapias para la acondroplasia y otras displasias esqueléticas.

... y detrás de las escenas

Un nuevo estudio en ratones, publicado por una industria farmacéutica en asociación con el pionero grupo japonés que describió la relevancia del péptido natriurético del tipo C (CNP) en el crecimiento óseo, mostró cómo este péptido fue capaz de rescatar la hipoplasia del tercio medio de la cara y la estenosis del foramen magnum típicas de la acondroplasia (1). En su estudio, administraron uno de los subtipos naturales de CNP a ratones jóvenes por infusión subcutánea continua por cuatro semanas y verificaron que no sólo hubo un aumento significativo en el crecimiento de los huesos largos, pero también en los huesos craneales, incluyendo los del tercio medio de la cara y la base del cráneo, donde se encuentra el foramen magnum (Figura 1) (1).


Figura 1. Efectos del CNP-53 en el peso corporal, longitud, morfología craneofacial y tamaño del foramen magnum en ratas CNP-KO.

 

(A) Peso corporal y longitud, (B) longitudes relativas de la morfología craneofacial para ratones WT, (C) tamaño relativo del foramen magnum para ratones WT. WT, WT ratones que recibieron vehículo; CNP-KO, ratones CNP-KO que recibieron vehículo; Ratas CNP-KO + CNP, CNP-KO que recibieron CNP-53 (aproximadamente 0,5 mg / kg / día). Los datos se expresan como los promedios ± DP de 4-5 ratas.
*, P <0,05, **, P <0,01 vs. ratas WT o CNP-KO usando la prueba t de Student.
De PLoS One (acceso libre), reproducido aquí sólo con fines educativos y disponible en: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0216340.g004.


Estos son hallazgos interesantes, ya que nos llevan a plantear cuestiones en torno a evidencias anteriores, que mostraron que las terapias potenciales para la acondroplasia pueden no funcionar en los huesos craneales, especialmente en los niños mayores. En el estudio de Matsushita et al. (2) descubrieron que el FGFR3 mutante promovió el cierre prematuro de sincrondoses y la fusión de centros de osificación de los huesos craneales ya con 10 días de vida en un modelo de acondroplasia en ratones y argumentaran que cualquier intervención terapéutica potencial debería comenzar antes de ese cierre. En el estudio que estamos revisando aquí, sin embargo, los ratones iniciaron la infusión de CNP en la quinta semana de vida, tarde, considerando que el principal período de crecimiento en ratas y ratones abarca las ocho primeras semanas de vida.

El crecimiento ocurre en ratas y ratones a un ritmo mucho más acelerado que en los humanos (4), por lo que, aunque presentan patrones de desarrollo muy similares, los hallazgos en los estudios con estos animales deben interpretarse con cierta cautela.

Un punto a considerar es que el grupo japonés utilizó una infusión subcutánea continua de CNP en su estudio. La infusión continua de CNP puede ejercer efectos más intensos sobre los huesos, como ya vimos en estudios anteriores publicados por el mismo grupo, como aquel en que ellos crearon un modelo de ratón con acondroplasia, pero también con sobre-expresión del gen CNP (con superproducción del CNP ). Los altos niveles de CNP en ese modelo causaron sobrecrecimiento de los animales, una cierta sorpresa, ya que tenían acondroplasia, también (3, echar un vistazo a las imágenes del artículo).

En la acondroplasia, una de las principales complicaciones comúnmente observadas al inicio de la vida es exactamente la estenosis del foramen magnum, la cual puede requerir intervención quirúrgica. Podemos inferir que tales anormalidades craneales están presentes en el nacimiento. Con base en las evidencias proporcionadas por los estudios arriba mencionados y otros, se puede concluir que cualquier terapia debe ser iniciada lo antes posible, con el objetivo de prevenir o reducir las complicaciones neurológicas. Sin embargo, si los resultados presentados por Yotsumoto et al. (1) reflejan un beneficio potencial incluso en los animales más viejos, entonces es razonable pensar que los tratamientos administrados a niños de mayor edad todavía puede ser beneficioso en el contexto de los huesos del cráneo.

También es posible que presentaciones de liberación sostenida de CNP, tales como el TransCon CNP de la Ascendis y el compuesto ASB20123, una nueva molécula constituida de un fragmento activo del CNP y de un fragmento de la hormona grelina que está bajo desarrollo por la Daiichi Sankio (5), pueden tener efectos más potentes y / o más fuertes que los análogos del CNP con una vida media más corta, como el vosoritide (BMN-111). De hecho, datos divulgados por Ascendis en 2017 en un congreso científico mostraron que su versión del CNP era más potente que el vosoritide (6).
Y finalmente, como algunos de los autores del artículo brevemente revisado aquí trabajan hoy para la Daiichi Sankio, no sería una sorpresa para mí que el campo de desarrollo clínico de la acondroplasia pueda ver a otro jugador entrando en la competición en breve. Y ellos ya están buscando indicaciones terapéuticas adicionales para su molécula (7).


Referencias

1. Yotsumoto T et al. Foramen magnum stenosis and midface hypoplasia in C-type natriuretic peptide deficient rats and restoration by the administration of human C-type natriuretic peptide with 53 amino acids. PLoS ONE 2019; 14(5): e0216340. Acesso libre.

2. Matsushita T et al. FGFR3 promotes synchondrosis closure and fusion of ossification centers through the MAPK pathway. Hum Mol Gen 2009;18(2):227–40. Acesso libre.

3. Yasoda A et al. Systemic administration of C-type natriuretic peptide as a novel therapeutic strategy for skeletal dysplasias. Endocrinology. 2009;150(7):3138-44. Acesso libre.

4. Sengupta P. The laboratory rat: relating its age with human's. Int J Prev Med. 2013 Jun; 4(6): 624–630. Acesso libre.

5. Morozumi N et al. ASB20123: A novel C-type natriuretic peptide derivative for treatment of growth failure and dwarfism. PLoS One 2019; 14(2):e0212680. Acesso libre.
 
6. Breinholt VM et al.TransCon CNP, a Sustained-Release Prodrug of C-Type Natriuretic Peptide, Effects Positive Bone Growth in Young Cynomolgus Monkeys and in a Mouse Model of Achondroplasia. Poster presented at the Endocrine Society (ENDO) Annual Meeting and Expo, April 1-4, 2017 (Orlando, FL). Endocrin Rev 2017; 38 (3 Suppl).

7. Inoue SI et al. C-type natriuretic peptide improves growth retardation in a mouse model of cardio-facio-cutaneous syndrome.Hum Mol Genet 2019;28(1):74-83.
 

Tratando la acondroplasia: TransCon CNP mostró resultados positivos en pruebas (tests) pre-clínicos

Original en Portugués publicado en 5 de febrero de 2018

Traducción: Maria Cristina Terceros S.

Introducción

Los diecisiete lectores de este blog talvez piensen que este pequeño artículo no será difícil de entender, pero hay una opción de que algún becario curioso crea este texto algo complicado de ser digerido. ¡No hay problema! Hemos revisado estos temas hace un buen tiempo y existen artículos introductorios, sobre todo lo que ha sido escrito aquí, que puede hacer más fácil para que todos se embarquen en este viaje. :) Entonces, para realizar una introducción amigable al péptido natriurético tipo C (CNP), ¡visite este artículo!

CNP y crecimiento óseo

El CNP ha sido identificado como un importante regulador del crecimiento óseo
(1). El CNP ejerce sus funciones modulando parcialmente las actividades
del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) (Figura 1). 

La evidencia que apunta hacia la relevancia del CNP en el crecimiento óseo es dada por estudios que muestran que los individuos que presentan mutaciones incapacitantes, tanto en el CNP cuanto en el receptor del péptido natriurético B (NPRB) de la membrana celular de los condrocitos muestran deterioro severo en el desarrollo óseo (2,3). Por otro lado, las mutaciones que hacen al NPRB hiperactivo, llevan al crecimiento excesivo del hueso (4).
 
El crecimiento excesivo también es visto en mutaciones que deshabilitan otro receptor natriurético presente en los condrocitos del cartílago de crecimiento, denominado NPRC. Se piensa que el NPRC es responsable por capturar el CNP circulante (un mecanismo de limpieza, como un cuidador o vigilante), que regula la actividad del CNP. Cuando el NPRC no está funcionando, pero el CNP permanece disponible para interactuar y activar el NPRB, lo cual, a su vez, lleva al crecimiento excesivo (4). Ésta es la primera vez que menciono el NPRC en este contexto y no estoy haciendo esto sin un motivo. Recientemente, descubrí que hay, por lo menos un grupo investigando y viendo si es posible bloquear el NPRC para “ayudar” a los análogos del CNP, como el vosoritide, dándoles más tiempo para realizar su trabajo en la placa de crecimiento (vamos a hablar sobre esto en otro artículo).

Figura 1. Interacción de la señalización del FGFR3 y del CNP.

Como dijimos, el CNP es un péptido activo que promueve el crecimiento óseo, limitando la acción del FGFR3. Como las mutaciones en el FGFR3 son la causa de la acondroplasia y otras displasias óseas relacionadas, es natural pensar que el CNP podría ser usado como tratamiento en esta afección ósea. Sin embargo, como sucede con muchos péptidos activos naturales producidos por nuestro cuerpo, el CNP permanece activo por un tiempo bastante corto (¡~2 minutos!) y es fácilmente eliminado de la sangre por agentes neutralizantes (enzimas) (1). Dada esa limitación, ¿cómo se podría demostrar que el CNP podría ser usado como terapia para condiciones de restricción de crecimiento óseo como la acondroplasia?

Con esta pregunta en mente, el grupo japonés liderado por el Dr. Kasua Nakao creó un modelo de acondroplasia en el cual se promovía la producción continua de CNP, cosa que no solamente rescató la detención del crecimiento óseo, causada por la mutación de la acondroplasia, sino que también condujo a una situación de crecimiento excesivo (5). Este grupo también exploró el uso de la infusión continua del CNP, con resultados parecidos (6). El problema con sus modelos es que éstos no serían reproducibles en contextos clínicos. Por lo tanto, como la administración continua de CNP no sería viable, los investigadores comenzaron a explorar cómo dar más tiempo al CNP para llegar hasta la placa de crecimiento y actuar en ella.

Desarrollando análogos del CNP
 
El CNP pertenece a una familia compuesta por tres péptidos principales y otras moléculas íntimamente relacionadas. Uno de esos péptidos, el péptido natriurético cerebral (BNP), es de manera natural más resistente a las enzimas que neutralizan fácilmente el CNP. Con base en ese conocimiento, los investigadores crearon una molécula con base en el CNP, ahora llamada vosoritide, que contiene la estructura que permite al BNP resistir más tiempo a la degradación (7). El vosoritide puede ser rastreado en la sangre por un tiempo aproximado de 20 minutos, tiempo suficiente para llegar a la placa de crecimiento y promover el crecimiento óseo, como fue visto tanto en la investigación pre-clínica (8) como en los estudios clínicos en desarrollo (9).
 
Otras opciones
 
En Ciencia, explorar caminos diferentes y hacer más preguntas siempre lleva hacia algo nuevo. La vosoritida necesita ser colocada como una inyección subcutánea todos los días para producir sus efectos. ¿Qué sucedería su pudiésemos dar al CNP todavía más tiempo para trabajar en la placa de crecimiento? Esta pregunta fue abordada algunos años atrás por la empresa de biotecnología Alexion, que desarrolló el NC-2 (usted puede visitar aquí el artículo del blog que analizó esta molécula el año 2014). Esta molécula es la fusión de la parte activa del CNP con la parte básica de la estructura de los anticuerpos (¡ver el artículo del blog!), lo que confiere resistencia impresionante a las enzimas neutralizantes. El NC-2 fue explorado en un estudio muy interesante, donde los investigadores lo utilizaron para inhibir exactamente la misma cascada de señalización usada por el FGFR3 para ejecutar sus acciones en el condrocito (10). Sin embargo, esta molécula parece haber sido abandonada, ya que ninguna investigación adicional ha sido publicada (hasta donde yo sé).
 
La Ascendis Pharma está desarrollando un sistema de transporte de drogas que permite que moléculas frágiles tengan acción más duradera en el cuerpo. Éste es el caso de este análogo de CNP recién descrito, el TransCon CNP. No contamos con una descripción completa (como ser, su publicación en una revista científica), pero quienes lo desarrollaron, lo describen como una molécula que envuelve al CNP, protegiéndolo de la degradación enzimática. Ellos publicaron una serie de resúmenes describiendo sus estudios pre-clínicos, los cuales resumiremos aquí. Un aspecto importante de este nuevo análogo es que podría ser administrado una vez por semana.

Resultados pre-clínicos con el TransCon CNP
 
En el año 2017, el desarrollador presentó algunos resúmenes/pósteres en reuniones científicas, dos de ellos que resumen los estudios pre-clínicos son accesibles directamente desde la página web aquí y aquí.

Ellos describen la tecnología TransCon como un transportador (un taxi) para moléculas que de otra forma serían rápidamente metabolizadas en la sangre (Figura 2) antes de poder ejercer sus acciones con eficiencia. En base a sus textos, tanto en la página web como en los resúmenes publicados, creo que el secreto principal sobre la molécula no es la propia molécula activa, (ej.: CNP), sino la unión entre el transportador y la molécula transportada (Figura 2). El transportador podría ser una camada de polietileno glicol (PEG), un polímero bastante usado para prolongar el término de vida de muchas drogas, como el interferón (usado para el tratamiento de la hepatitis C) y varios compuestos
anticancerígenos. Para los interesados en contar con más informaciones sobre transportadores, revisé este tópico en 2012, en el siguiente artículo.
 
Figura 2. Concepto del TransCon CNP

de: Sprogøe K et al. Póster presentado en la 67ª Reunión Anual de la American Society of Human Genetics (ASHG), de 17 a 21 de octubre de 2017 (Orlando, FL). Página web (site) de Ascendis Pharma.

Principales resultados:

• TransCon CNP fue probado en monos cynomolgus y confirmó tener un promedio de vida aproximado de 79hs (lo que permite teóricamente una dosis semanal);

• TransCon CNP fue comparado con vosoritida y el CNP original para efectos en la circulación y no provocó caída de la presión arterial;

• TransCon CNP mostró efectos positivos tanto en un modelo murino de acondroplasia (Figura 3) así como en monos cynomolgus normales.
  

Figura 3. Efectos del TransCon CNP en un modelo de rata de acondroplasia.

de: Breinholt VM et al. Poster presentado en American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2017 meeting, de 8 a 11 de septiembre (Denver, CO). Sitio de la Ascendis Pharma.

Con base en estos resultados, el desarrollador declaró su intención de iniciar estudios clínicos con el TransCon CNP en breve, comenzando por el pedido de autorización a las agencias reguladoras.

Conclusión
 
Si esta nueva formulación del CNP funcionará depende de los resultados que provengan de los ensayos clínicos. Hasta ahora los resultados preliminares son prometedores. Si se llegará a demostrar que es tan efectivo como mostró ser la vosoritida, tener una liberación y presencia más sostenida en la placa de crecimiento, menos efectos hemodinámicos y posología más confortable (una vez por semana), hacen de esta nueva versión del CNP una fuerte y potencial opción en el arsenal terapéutico para la acondroplasia y otras displasias esqueléticas.
 
Referencias
 
1. Pejchalova K et al. C-natriuretic peptide: An important regulator of cartilage. Mol Genet Metab 2007;92(3):210-5.

2. Hisado-Oliva A et al. Mutations in C-natriuretic peptide (NPPC): a novel cause of
autosomal dominant short stature. Genet Med 2018;20(1):91-7. 
3. Wang W et al. Acromesomelic dysplasia, type maroteaux caused by novel loss-of-function mutations of the NPR2 gene: Three case reports. Am J Med Genet A 2016;170A(2):426-34.

4. Matsukawa N et al. The natriuretic peptide clearance receptor locally modulates the physiological effects of the natriuretic peptide system. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 7403–8. Free access.

5. Kake T et al. Chronically elevated plasma C-type natriuretic peptide level stimulates skeletal growth in transgenic mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297(6):E1339-48. 
 

6. Yasoda A et al. Systemic administration of C-type natriuretic peptide as a novel therapeutic strategy for skeletal dysplasias. Endocrinology 2009;150(7):3138-44. Free access.

7. Wendt DJ et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism.J Pharmacol Exp Ther 2015;353(1):132-49. Free access.

8. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14. Free access.

9. Hoover-Fong M et al.Vosoritide in children with achondroplasia: Updated results from an ongoing Phase 2, open-label, sequential cohort, dose-escalation study. Presented at the American Society of Human Genetics 2016 Meeting. Abstract Book p.1301: 2347W. Free access.

10. Ono K et al. The ras-GTPase activity of neurofibromin restrains ERK-dependent FGFR signaling during endochondral bone formation. Hum Mol Genet 2013;22(15):3048-62.

Tratando la acondroplasia: Sexto año en línea y novedades

Original en Portugués publicado en 02/02/2018
 
Traducción al español María Cristina Terceros S.
 
Nueve años atrás, me encontraba participando de un pequeño grupo de discusión en-línea, en una época en la que los blogs y los medios sociales todavía no eran tan populares como lo son ahora, y publiqué un pequeño resumen de lo que estaba leyendo sobre la acondroplasia. En aquella época, habiendo ya conversado con varios investigadores dentro del área y con algunos representantes de asociaciones de padres y pacientes, noté que la información técnica y los avances que yo veía en la literatura no eran fáciles de ser alcanzados por la comunidad interesada. En ese pequeño artículo, mi foco era la perspectiva futura y no reproducir revisiones que los especialistas ya estaban realizando muy bien. Reuní, en unos pocos párrafos, todas las estrategias potenciales que encontré en la literatura, que podrían ser usadas para tratar la acondroplasia.

Como la mayoría de los participantes de ese grupo de discusión no contaba con antecedentes médicos, intenté usar menos jergas y traducir el lenguaje técnico hacia un vocabulario más digerible. Yo tenía esperanzas. 

Ese texto recibió algunos comentarios positivos y fue adoptado por una de las asociaciones. Y también fue la semilla para la creación de este blog. 

Y,… ¡he aquí! Hace seis años comencé el blog Tratando la Acondroplasia, para compartir lo que aprendía con todos los interesados en entender la acondroplasia y el trabajo en camino para vencer la mutación genética que lleva a esa displasia esquelética. 

Existen dos tipos de artículos publicados en el blog. El primero se refiere a revisiones de los mecanismos del desorden genético y en el segundo se encuentran aquellos artículos que analizan potenciales estrategias de tratamiento. Sin embargo, continúo intentando mezclar ambos tópicos en los textos, para dar un poco de base sobre los mecanismos involucrados en cada estrategia. 

Hasta el día de hoy, el blog ha recibido más de 300 mil visitas. Cuando reviso las estadísticas, puedo ver que la mayoría de los visitantes está más interesada en las potenciales terapias y soluciones para la acondroplasia, lo que me hace concluir que el blog está en el camino correcto. 

El blog estuvo un poco silencioso últimamente, como mencioné en un artículo anterior. Y, como dije antes, eso tiene más que ver con mi percepción de una ligera disminución en tópicos que pueden ser interesantes para los lectores que por cualquier otro motivo. Novedades, novedades, novedades. 

Y, apenas para mantenernos atentos y actualizados, estoy feliz de compartir con ustedes que hay una nueva estrategia que puede llegar a convertirse en una fuerte opción para el tratamiento de la acondroplasia. Hace apenas dos días, una empresa de inversión de riesgos en biotecnología (venture capital), llamada BridgeBio anunció el establecimiento de QED Therapeutics, una nueva iniciativa para continuar la investigación con el BGJ398, una pequeña molécula, ahora llamada infigratinib, que fue proyectada para bloquear FGFRs, pero que tiene más afinidad con el FGFR3. Ella fue proyectada con el propósito de tratar varios tipos de cáncer que usan FGFRs para crecer. Para saber más sobre la QED, visiten la página web aquí. 

El infigratinib ya fue probado en un modelo animal de acondroplasia y mostró resultados promisorios convincentes (1). Este estudio, liderado por Laurence Legeai-Mallet, una maestra en displasias relacionadas con el FGFR3, también fue revisado aquí en el blog en 2016: Tratando la acondroplasia: NVP-BGJ398, un inhibidor de tirosina quinasa, restaura el crecimiento óseo en un modelo de acondroplasia. Esta revisión comienza con un pequeño resumen de la acondroplasia y de la biología por detrás de esa displasia esquelética. Ella puede ayudarles a tener una mejor visión de la cuestión (como dije anteriormente… mezclo tópicos). 

Resumiendo, infigratinib fue administrado en dosis inferiores a las destinadas al tratamiento del cáncer y, básicamente, consiguió rescatar el crecimiento óseo en el modelo probado. Es importante notar que, habiendo alcanzado ensayos clínicos para el cáncer, infigratinib mostró un perfil de seguridad equilibrado. Ahora, deberá ser probado en el contexto del cuerpo en desarrollo y el motivo es simple. Si bien la molécula muestra más afinidad con el FGFR3, también puede bloquear otros FGFRs, entonces necesitamos entender si habría problemas de seguridad en el organismo en crecimiento expuesto al infigratinib antes de alcanzar el desarrollo clínico en niños. Si se prueba que es seguro, entonces la justificativa para su uso sería fuerte, ya que bloquea directamente la proteína que causa la acondroplasia, en comparación con otras drogas, como el vosoritide, que funciona indirectamente. 

Éstos son tiempos muy movidos. Pocos años atrás, escuché a un renombrado investigador diciendo: “En el futuro cercano, el problema no será tratar o no tratar la acondroplasia. El problema será qué medicamento usaremos para tratarla”. Esto será una realidad para las nuevas generaciones. 

¡Gracias! ¡Muchas gracias por su interés en el blog Treating Achondroplasia! (Tratando la Acondroplasia). ¡Espero que continúe siendo útil para ustedes!
 
Referencias

1. Komla-Ebri Det al Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016;126(5):1871-84. Acesso livre.

Tratando la acondroplasia: preguntas frecuentes sobre el tratamiento

Traducción: Maria-Cristina Terceros


Disclaimer 

No tengo ninguna relación laboral ni recibo ninguna compensación o incentivo de ninguna compañía que investigue medicamentos o tratamientos para la acondroplasia. Lo que escribo se basa en el conocimiento adquirido de la literatura científica y la información publicada por las respectivas empresas.

Introducción 

He recibido muchas preguntas sobre cómo va la investigación para los tratamientos de acondroplasia y más específicamente sobre el vosoritide. Como el tratamiento es un tema relevante para muchos, pensé que sería útil compartir mi conocimiento con todos en forma de preguntas y respuestas.  

Toda la información sobre productos inserta en este texto es de dominio público y tiene referencias. Cuando no hay referencia bibliográfica, el texto refleja mi opinión personal.

Visite el índice del blog para obtener más información sobre los temas tratados aquí. El blog contiene muchos artículos sobre la acondroplasia y sobre casi todos los tratamientos potenciales ya publicados en la literatura científica hasta el momento.
 

• ¿Qué es el vosoritide?

El vosoritide, también conocido como BMN-111, es una copia mejorada de una sustancia producida naturalmente por el cuerpo humano, llamada péptido natriurético tipo C (CNP) (1). El CNP es una de las sustancias que regula positivamente el crecimiento de los huesos. El vosoritide hace exactamente lo que hace el CNP: estimula el crecimiento de los huesos.
 

• ¿Cuál es la razón para usar CNP o vosoritida en la acondroplasia?

La investigación ha demostrado que el CNP reduce la actividad del FGFR3, la proteína mutada en la acondroplasia. El FGFR3 también es un regulador de crecimiento óseo, pero funciona naturalmente como un freno. Sin embargo, debido a la mutación, el FGFR3 se vuelve tan activo que impide el crecimiento normal de los huesos. La función natural del CNP (y por similitud, del vosoritide) es reducir la acción del FGFR3, es decir, liberar el freno. Otro aspecto importante de la acción del FGFR3 mutante es que también reduce la cantidad de CNP presente en la placa de crecimiento del cartílago. Por lo tanto, proporcionando CNP o análogos de CNP se ayuda al crecimiento óseo en la acondroplasia (2-6).

• ¿Cuál es el riesgo de usar CNP o vosoritide en niños con acondroplasia?

En estudios en animales, el CNP y el vosoritide mostraron un buen perfil de
seguridad (3). El CNP pertenece a una familia de sustancias que interfiere con la
presión arterial. Se espera que la aplicación de CNP tenga un efecto negativo en
la presión arterial. De hecho, todos los estudios en seres humanos publicados hasta el momento sobre el vosoritide indican que hay una ligera caída en la presión arterial después de su aplicación. Esta reducción se considera leve y transitoria y rara vez se acompaña de cualquier síntoma. Hasta la fecha, no hay otro efecto adverso relevante publicado sobre el vosoritide (7).

• ¿Cuál es el riesgo de usar vosoritide a largo plazo?

El CNP, y por lo tanto sus copias, tienen un tiempo de acción muy corto y no se
acumulan en el cuerpo. Estas sustancias son eliminadas rápidamente. Por lo
tanto, además de no producir problemas a corto plazo, no se espera que
produzcan efectos tóxicos a largo plazo. Sin embargo, solo el tiempo puede
confirmar si no hay consecuencias indeseables con el uso del medicamento a
largo plazo.

• ¿Qué esperar del tratamiento con vosoritide?

Si el vosoritide funciona como se espera, promoverá un mayor crecimiento de los
huesos del cuerpo. Además de que dará probablemente una estatura final más
grande, con extremidades más largas, se estima que el tratamiento podría reducir
la gran cantidad de complicaciones ortopédicas y neurológicas asociadas con la
acondroplasia. Solo podremos saber sobre esto en el futuro cuando los niños en
tratamiento lleguen a la edad adulta.

• ¿Realmente funciona la vosoritide?

De acuerdo con los resultados de las pruebas publicados hasta el momento, el
vosoritide fue capaz de aumentar la tasa de crecimiento óseo en un promedio aproximado de 40-50% de los niños tratados (8). Esto aproxima la velocidad de crecimiento de los niños tratados con la de los niños no afectados por la mutación. Solo con el tiempo sabremos si se mantendrá este ritmo a largo plazo.

• ¿Quién se beneficiará del uso del vosoritide (o de cualquier tratamiento para la acondroplasia)?

Solo las personas que todavía tienen placas de crecimiento óseo "abiertas" pueden beneficiarse de los medicamentos que promueven el crecimiento. Las placas de crecimiento son pequeñas estructuras especializadas presentes en los extremos de los huesos largos. Ellos son responsables de estirar los huesos. Es exactamente en las placas de crecimiento donde funcionan el FGFR3 y el CNP. Las placas de crecimiento se cierran al final de la pubertad, lo que representa el final del período de crecimiento del cuerpo. Desafortunadamente, el CNP, el vosoritide o cualquier otro tratamiento dirigido a bloquear la acción del FGFR3 dejará de ser útil cuando el individuo llegue a la edad adulta porque entonces no habrá más actividad de crecimiento.

• ¿Cuándo comenzar el tratamiento con vosoritide para el tratamiento de la acondroplasia (o cualquier otro medicamento que esté aprobado para tratarla)?

Dado que los efectos de la mutación del FGFR3 comienzan durante el embarazo, parece esencial que el tratamiento se inicie lo antes posible, probablemente poco después del nacimiento. El crecimiento es un fenómeno natural con fecha de vencimiento, como hemos visto anteriormente. Es probable que mientras más largo sea el tratamiento, mejor será el resultado final cuando el individuo llegue a la edad adulta.

• Y cuanto a el vosoritide, ¿cuándo estará disponible?

El vosoritide aún está en ensayos clínicos para confirmar su efectividad y seguridad. Estas pruebas son obligatorias y están controladas por las agencias que regulan los medicamentos (en los Estados Unidos, la agencia es la FDA).

El vosoritide está siendo probado en un estudio de Fase 3, y los resultados de este estudio permitirán al laboratorio que lo desarrolla obtener la licencia y comercializarla caso tenga éxito en las pruebas. La predicción actual del desarrollador es que los resultados del estudio de fase 3 estarán disponibles en la segunda mitad de 2019 para ser enviados a la FDA (9). Según esta predicción, si aprobado, podría estar disponible en los Estados Unidos a principios de 2020. La disponibilidad en otros países dependerá de la estrategia del desarrollador del vosoritide y de la velocidad del proceso de aprobación del medicamento de parte de las agencias reguladoras en aquellos otros países.

• ¿Hay otros medicamentos siendo evaluados?

Hay varias otras iniciativas para identificar y probar tratamientos potenciales para la acondroplasia. Una lista de todas estas iniciativas se puede encontrar aquí. Algunas de estas iniciativas pueden llegar a la etapa de desarrollo clínico en un futuro cercano.

Por ejemplo, el desarrollador de la molécula conocida como TA-46 anunció en febrero de 2018 que desea comenzar pronto el estudio de Fase 1 (10). Otra compañía que está desarrollando una nueva forma de CNP conocida como TransCon-CNP también tiene la intención de solicitar autorización para comenzar estudios clínicos pronto (11). Como consecuencia de un estudio en un modelo animal de acondroplasia en el que mostró resultados prometedores, se creó una empresa para continuar el desarrollo de la molécula NVP-BGJ398 (12,13).

Estos son solo algunos ejemplos, hay otras iniciativas en curso, pero creo que estas son las más prometedoras por el momento. Todas estas iniciativas aún están lejos de las farmacéuticas, pero algunas de ellas, de ser exitosas, podrían estar disponibles en unos 4 a 5 años.

Espero que esta pequeña reseña ayude a aclarar algunas dudas. El blog Treating Achondroplasia (Tratando la acondroplasia) está activo. Nuevos artículos serán publicados cada vez que haya algún tema que pueda interesar a los lectores.

Referencias

1. Wendt DJ et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015; 353(1):132-49. Free access.

2. Krejci P et al. Interaction of fibroblast growth factor and C-natriuretic peptide signaling in regulation of chondrocyte proliferation and extracellular matrix homeostasis. J Cell Sci 2006; 118: 5089-00.

3. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14.

4. Nakao K et al. Impact of local CNP/GC-B system in growth plates on endochondral bone growth. Pharmacol Toxicol 2013; 14 (Suppl 1):48.

5.Yasoda A et al. Systemic Administration of C-Type Natriuretic Peptide as a Novel Therapeutic Strategy for Skeletal Dysplasias. Endocrinology 2009;150: 3138–44.

6.Yasoda A and Nakao K. Translational research of C-type natriuretic peptide (CNP) into skeletal dysplasias. Endocrine J 2010; 57 (8): 659- 66.

7. Hoover-Fong J et al. Vosoritide in children with achondroplasia: Updated results from an ongoing Phase 2, open-label, sequential cohort, dose-escalation study. Abstract presented at the American Society of Human Genetics Meeting 2016, Vancouver. Meeting Abstract book p. 1301. Free access.

8. Biomarin R&D Day 2017 presentation.

9. Biomarin press release. BioMarin Announces Fourth Quarter and Full Year 2017 Financial Results.

10. Therachon Feb 14, 2018.Therachon Announces Dosing of First Subject in Phase 1 Clinical Trial Evaluating TA-46, a Novel Investigational Therapy for the Potential Treatment of Achondroplasia.

11. Ascendis Pharma. TransCon-CNP.

12. Komla-Ebri Det al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016;126(5):1871-84. Free access.

13. FiercePharma Jan 30, 2018. BridgeBio’s QED Therapeutics picks up discarded Novartis cancer drug.