Tratando la acondroplasia: preguntas frecuentes sobre el tratamiento

Traducción: Maria-Cristina Terceros


Disclaimer 

No tengo ninguna relación laboral ni recibo ninguna compensación o incentivo de ninguna compañía que investigue medicamentos o tratamientos para la acondroplasia. Lo que escribo se basa en el conocimiento adquirido de la literatura científica y la información publicada por las respectivas empresas.

Introducción 

He recibido muchas preguntas sobre cómo va la investigación para los tratamientos de acondroplasia y más específicamente sobre el vosoritide. Como el tratamiento es un tema relevante para muchos, pensé que sería útil compartir mi conocimiento con todos en forma de preguntas y respuestas.  

Toda la información sobre productos inserta en este texto es de dominio público y tiene referencias. Cuando no hay referencia bibliográfica, el texto refleja mi opinión personal.

Visite el índice del blog para obtener más información sobre los temas tratados aquí. El blog contiene muchos artículos sobre la acondroplasia y sobre casi todos los tratamientos potenciales ya publicados en la literatura científica hasta el momento.
 

• ¿Qué es el vosoritide?

El vosoritide, también conocido como BMN-111, es una copia mejorada de una sustancia producida naturalmente por el cuerpo humano, llamada péptido natriurético tipo C (CNP) (1). El CNP es una de las sustancias que regula positivamente el crecimiento de los huesos. El vosoritide hace exactamente lo que hace el CNP: estimula el crecimiento de los huesos.
 

• ¿Cuál es la razón para usar CNP o vosoritida en la acondroplasia?

La investigación ha demostrado que el CNP reduce la actividad del FGFR3, la proteína mutada en la acondroplasia. El FGFR3 también es un regulador de crecimiento óseo, pero funciona naturalmente como un freno. Sin embargo, debido a la mutación, el FGFR3 se vuelve tan activo que impide el crecimiento normal de los huesos. La función natural del CNP (y por similitud, del vosoritide) es reducir la acción del FGFR3, es decir, liberar el freno. Otro aspecto importante de la acción del FGFR3 mutante es que también reduce la cantidad de CNP presente en la placa de crecimiento del cartílago. Por lo tanto, proporcionando CNP o análogos de CNP se ayuda al crecimiento óseo en la acondroplasia (2-6).

• ¿Cuál es el riesgo de usar CNP o vosoritide en niños con acondroplasia?

En estudios en animales, el CNP y el vosoritide mostraron un buen perfil de
seguridad (3). El CNP pertenece a una familia de sustancias que interfiere con la
presión arterial. Se espera que la aplicación de CNP tenga un efecto negativo en
la presión arterial. De hecho, todos los estudios en seres humanos publicados hasta el momento sobre el vosoritide indican que hay una ligera caída en la presión arterial después de su aplicación. Esta reducción se considera leve y transitoria y rara vez se acompaña de cualquier síntoma. Hasta la fecha, no hay otro efecto adverso relevante publicado sobre el vosoritide (7).

• ¿Cuál es el riesgo de usar vosoritide a largo plazo?

El CNP, y por lo tanto sus copias, tienen un tiempo de acción muy corto y no se
acumulan en el cuerpo. Estas sustancias son eliminadas rápidamente. Por lo
tanto, además de no producir problemas a corto plazo, no se espera que
produzcan efectos tóxicos a largo plazo. Sin embargo, solo el tiempo puede
confirmar si no hay consecuencias indeseables con el uso del medicamento a
largo plazo.

• ¿Qué esperar del tratamiento con vosoritide?

Si el vosoritide funciona como se espera, promoverá un mayor crecimiento de los
huesos del cuerpo. Además de que dará probablemente una estatura final más
grande, con extremidades más largas, se estima que el tratamiento podría reducir
la gran cantidad de complicaciones ortopédicas y neurológicas asociadas con la
acondroplasia. Solo podremos saber sobre esto en el futuro cuando los niños en
tratamiento lleguen a la edad adulta.

• ¿Realmente funciona la vosoritide?

De acuerdo con los resultados de las pruebas publicados hasta el momento, el
vosoritide fue capaz de aumentar la tasa de crecimiento óseo en un promedio aproximado de 40-50% de los niños tratados (8). Esto aproxima la velocidad de crecimiento de los niños tratados con la de los niños no afectados por la mutación. Solo con el tiempo sabremos si se mantendrá este ritmo a largo plazo.

• ¿Quién se beneficiará del uso del vosoritide (o de cualquier tratamiento para la acondroplasia)?

Solo las personas que todavía tienen placas de crecimiento óseo "abiertas" pueden beneficiarse de los medicamentos que promueven el crecimiento. Las placas de crecimiento son pequeñas estructuras especializadas presentes en los extremos de los huesos largos. Ellos son responsables de estirar los huesos. Es exactamente en las placas de crecimiento donde funcionan el FGFR3 y el CNP. Las placas de crecimiento se cierran al final de la pubertad, lo que representa el final del período de crecimiento del cuerpo. Desafortunadamente, el CNP, el vosoritide o cualquier otro tratamiento dirigido a bloquear la acción del FGFR3 dejará de ser útil cuando el individuo llegue a la edad adulta porque entonces no habrá más actividad de crecimiento.

• ¿Cuándo comenzar el tratamiento con vosoritide para el tratamiento de la acondroplasia (o cualquier otro medicamento que esté aprobado para tratarla)?

Dado que los efectos de la mutación del FGFR3 comienzan durante el embarazo, parece esencial que el tratamiento se inicie lo antes posible, probablemente poco después del nacimiento. El crecimiento es un fenómeno natural con fecha de vencimiento, como hemos visto anteriormente. Es probable que mientras más largo sea el tratamiento, mejor será el resultado final cuando el individuo llegue a la edad adulta.

• Y cuanto a el vosoritide, ¿cuándo estará disponible?

El vosoritide aún está en ensayos clínicos para confirmar su efectividad y seguridad. Estas pruebas son obligatorias y están controladas por las agencias que regulan los medicamentos (en los Estados Unidos, la agencia es la FDA).

El vosoritide está siendo probado en un estudio de Fase 3, y los resultados de este estudio permitirán al laboratorio que lo desarrolla obtener la licencia y comercializarla caso tenga éxito en las pruebas. La predicción actual del desarrollador es que los resultados del estudio de fase 3 estarán disponibles en la segunda mitad de 2019 para ser enviados a la FDA (9). Según esta predicción, si aprobado, podría estar disponible en los Estados Unidos a principios de 2020. La disponibilidad en otros países dependerá de la estrategia del desarrollador del vosoritide y de la velocidad del proceso de aprobación del medicamento de parte de las agencias reguladoras en aquellos otros países.

• ¿Hay otros medicamentos siendo evaluados?

Hay varias otras iniciativas para identificar y probar tratamientos potenciales para la acondroplasia. Una lista de todas estas iniciativas se puede encontrar aquí. Algunas de estas iniciativas pueden llegar a la etapa de desarrollo clínico en un futuro cercano.

Por ejemplo, el desarrollador de la molécula conocida como TA-46 anunció en febrero de 2018 que desea comenzar pronto el estudio de Fase 1 (10). Otra compañía que está desarrollando una nueva forma de CNP conocida como TransCon-CNP también tiene la intención de solicitar autorización para comenzar estudios clínicos pronto (11). Como consecuencia de un estudio en un modelo animal de acondroplasia en el que mostró resultados prometedores, se creó una empresa para continuar el desarrollo de la molécula NVP-BGJ398 (12,13).

Estos son solo algunos ejemplos, hay otras iniciativas en curso, pero creo que estas son las más prometedoras por el momento. Todas estas iniciativas aún están lejos de las farmacéuticas, pero algunas de ellas, de ser exitosas, podrían estar disponibles en unos 4 a 5 años.

Espero que esta pequeña reseña ayude a aclarar algunas dudas. El blog Treating Achondroplasia (Tratando la acondroplasia) está activo. Nuevos artículos serán publicados cada vez que haya algún tema que pueda interesar a los lectores.

Referencias

1. Wendt DJ et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015; 353(1):132-49. Free access.

2. Krejci P et al. Interaction of fibroblast growth factor and C-natriuretic peptide signaling in regulation of chondrocyte proliferation and extracellular matrix homeostasis. J Cell Sci 2006; 118: 5089-00.

3. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14.

4. Nakao K et al. Impact of local CNP/GC-B system in growth plates on endochondral bone growth. Pharmacol Toxicol 2013; 14 (Suppl 1):48.

5.Yasoda A et al. Systemic Administration of C-Type Natriuretic Peptide as a Novel Therapeutic Strategy for Skeletal Dysplasias. Endocrinology 2009;150: 3138–44.

6.Yasoda A and Nakao K. Translational research of C-type natriuretic peptide (CNP) into skeletal dysplasias. Endocrine J 2010; 57 (8): 659- 66.

7. Hoover-Fong J et al. Vosoritide in children with achondroplasia: Updated results from an ongoing Phase 2, open-label, sequential cohort, dose-escalation study. Abstract presented at the American Society of Human Genetics Meeting 2016, Vancouver. Meeting Abstract book p. 1301. Free access.

8. Biomarin R&D Day 2017 presentation.

9. Biomarin press release. BioMarin Announces Fourth Quarter and Full Year 2017 Financial Results.

10. Therachon Feb 14, 2018.Therachon Announces Dosing of First Subject in Phase 1 Clinical Trial Evaluating TA-46, a Novel Investigational Therapy for the Potential Treatment of Achondroplasia.

11. Ascendis Pharma. TransCon-CNP.

12. Komla-Ebri Det al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016;126(5):1871-84. Free access.

13. FiercePharma Jan 30, 2018. BridgeBio’s QED Therapeutics picks up discarded Novartis cancer drug.