Tratando la acondroplasia: como estamos?

Traducción: Google Translator, com revisión del Autor

Un poco de información básica

Han pasado veinte años desde la identificación de la causa de la acondroplasia. Ahora sabemos que la acondroplasia es causada por un cambio en la estructura (una mutación) en el gen que contiene la información química para la producción de la proteína conocida como receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) (1,2) (Figura 1). Esta proteína reactiva (así también llamada enzima) es responsable por la reducción de la capacidad de un tipo particular de célula, los condrocitos de las placas de crecimiento cartilaginosas, de proliferar (multiplicar) y de hipertrofiar (madurar) (3).

Figura 1. Estructura del FGFR3.

La placa de crecimiento es un tejido delgado y altamente especializado, localizada en ambos extremos de los huesos largos y es responsable por el crecimiento óseo (4) (Figura 2). El FGFR3 es un factor clave para el crecimiento de los huesos, pero no es el único: hay un montón de otros factores químicos y mecánicos que actúan positiva o negativamente para modular el ritmo de desarrollo de los huesos en el cuerpo en crecimiento (5). Por lo tanto, cualquier interrupción en esta compleja red puede comprometer el crecimiento óseo normal. ¿Por qué es importante saberlo? Porque cuando estamos tratando de encontrar terapias para la acondroplasia debemos prestar atención a los mecanismos de acción de los fármacos: no queremos usar una droga que puede bloquear el FGFR3, pero también afectar a otros agentes en la placa de crecimiento.

Figura 2. Placa de crecimiento cartilaginosa.

Sabemos que la función natural del FGFR3 en los condrocitos es de reducir la velocidad de su proliferación y maduración, y la mutación causadora de la acondroplasia hace que sea más activo: reacciones químicas dentro de los condrocitos que se activan ligeramente por la enzima normal, se intensifican por la enzima cambiada. Una hipótesis aceptada por algunos investigadores es que estas reacciones químicas hacen que los condrócitos entren en un estado de parálisis, llamado senescencia celular, cuando la célula no muere, pero deja de llevar a cabo la mayor parte de sus funciones normales (6). Con menos condrócitos multiplicando y madurando, el cartílago de crecimiento no llega a su máximo potencial y los huesos crecen menos.

Hemos revisado todos los conceptos anteriormente descritos arriba antes aquí en el blog. Usted puede leer más acerca de cómo los condrocitos trabajan bajo la influencia de FGFR3 en varios artículos anteriores, que se pueden encontrar en su página de idioma preferido accesible en la parte superior de esta página.

Tratando la acondroplasia

¿La acondroplasia se puede tratar? La respuesta es sí, aunque los medios para lograrlo pueden ser difíciles. La acondroplasia tiene algunas características que la convierte en una condición médica ciertamente asequible para el tratamiento desde puntos de vista medico, farmacológico y económico:

1. La mutación del FGFR3 que provoca la acondroplasia es casi siempre la misma en todos los casos: G380R (un aminoácido llamado glicina se reemplaza por una arginina en la posición 380 de la cadena de la proteína) de manera que es altamente predecible. Esto es bastante diferente de otras condiciones causadas ​​por mutaciones genéticas, donde las mutaciones pueden ser impredecibles;

2. Los mecanismos de acción del FGFR3 en condrocitos son ahora bastante bien conocidos, y no ha habido una gran preocupación expresada en la literatura acerca de funciones inesperadas, aunque de vez en cuando se publican nuevas interacciones entre FGFR3 y otras proteínas y su influencia en otras células, tales como los osteoblastos;

Esto es importante desde el punto de vista del desarrollo de medicamentos, debido a que uno de los temas que el investigador de los nuevos medicamentos debe responder es si el objetivo identificado (en este caso, el FGFR3) realmente tiene una relación de causa y efecto con la condición clínica. En otras palabras, tenemos que responder si hay pruebas claras de que el FGFR3 es la causa de la acondroplasia. Claramente, hay muchas pruebas de tal efecto;

3. El FGFR3, un agente muy importante en el desarrollo de una nueva vida en el útero, deja de ser expresado (producido) significativamente por la mayoría de las células del cuerpo después del nacimiento. La principal excepción es exactamente el condrocito de la placa de crecimiento. Este patrón hace el FGFR3 un muy interesante objetivo: el riesgo de un fármaco dirigido contra el FGFR3 producir efectos en otras células o tejidos es bajo;

4. El FGFR3 es una proteína que se puede atacar fuera de la célula, por lo que un fármaco potencial no necesariamente tendría que entrar en el condrocito para bloquear el receptor hiperactivo. Teóricamente, esto hace el FGFR3 una diana más fácil para el desarrollo de fármacos;

5. La población-objetivo tiene una tasa de prevalencia conocida (alrededor de 1 de cada 25.000 nacimientos). La acondroplasia es más frecuentemente causada por un evento espontáneo, lo que técnicamente se denomina mutación de novo. Así, para los desarrolladores de drogas, habrá nuevos pacientes en el futuro;

6. El FGFR3, en su función de regular el crecimiento de los condrocitos, tiene vida útil limitada: la placa de crecimiento se cierra al final de la pubertad, entonces la enzima no es un objetivo par toda vida. Es importante que esto sea entendido por los sistemas de salud / reembolso, los gobiernos y los contribuyentes en general, que necesitan equilibrar el costo potencial de estas terapias en relación con los presupuestos, los costos de salud asociados con la condición clínica si se la deja sin tratar (costos versus beneficios) y el impacto social.

La lista se puede ampliar, pero el objetivo aquí es sólo de enumerar algunos de los temas principales. Ahora, ¿lo que hace la acondroplasia difícil de tratar? Hay por lo menos cuatro preguntas especiales:

1. El condrocito de la placa de crecimiento no es fácil de alcanzar. La placa de crecimiento cartilaginosa es un ambiente denso, cargado eléctricamente y no tiene suministro directo de sangre, por lo que cualquier agente terapéutico tiene que tener la capacidad de tráfico a través de este laberinto para llegar a la meta. Él debe tener el tamaño y las propiedades moleculares apropiadas. Estudios previos han demostrado que las moléculas grandes, como los anticuerpos, podrían no tener esta capacidad, debido a su tamaño. Otros agentes potenciales, como los aptámeros, son frágiles y pueden requerir sistemas de transporte (digamos, como un taxi) para llegar a su destino, pero de nuevo, esto podría comprometer su tamaño final. O bien, en cambios en su estructura, tales como el aplicado en el análogo del péptido natriurético tipo C (CNP) BMN-111.

2. El desarrollo de drogas para bloquear una proteína no es fácil. La tecnología actual incluso ha sido capaz de crear fármacos para inhibir muchas proteínas receptoras, incluyendo el FGFR3. El problema radica en el hecho de que no lo son suficientemente específicos. Varios fármacos que ya están disponibles en la farmacia, en general, han sido diseñados para bloquear un solo punto en la estructura de estas proteínas, localizado dentro de la célula y denominado bolsillos de ATP (el dominio de tirosina quinasa que se ​​representa en la Figura 1). Las estructuras de las proteínas receptoras son muy similares (el que se llama homología), de modo que los fármacos que se dirigen a esta región pueden inhibir múltiples receptores al mismo tiempo. Véase, por ejemplo, el dovitinib, un inhibidor pan-FGFR (inibe todos los 4 FGFRs). Debemos recordar que, cuando se trata a un niño con acondroplasia, inhibir otras proteínas normales en un cuerpo en desarrollo es algo no deseable.

Con un objetivo más difícil de lograr, el riesgo para el descubrimiento y desarrollo de medicamentos aumenta, y esta es una buena razón para que los desarrolladores de drogas no se centren en posibles soluciones terapéuticas para la acondroplasia. De hecho, la investigación en el área es pequeña y por lo general llevada a cabo por académicos y / o investigadores independientes. Como ejemplos, podemos citar los casos de la meclizina y la trampa de ligante sFGFR3.

3. El paciente es un niño. Cuando se trata de buscar soluciones a las enfermedades que afectan especialmente a los niños, el desarrollo de fármacos se hace aún más difícil. Las normas sobre la investigación clínica en los niños, una población especial, son razonables pero también bastante estrictas. Las normas éticas tienen que ser altas. Hoy en día, no es posible deducir la dosis pediátrica de un fármaco a partir de la extrapolación da de un adulto. El desarrollador de medicamentos debe encontrar la dosis pediátrica adecuada mediante la realización de estudios clínicos en niños y, por tanto, los riesgos son mayores.

4. Cuanto menos frecuente la condición clínica que se está tratando, más caro la nueva terapia tiende a ser cuando aprobada. Este hecho es el mayor desafío en términos de acceso al tratamiento para las personas que requieren la nueva terapia. Para las condiciones que tienen tasas de prevalencia similares a las de acondroplasia terapias disponibles vienen fácilmente a más de USD 300 000 por paciente/año.

Actualmente, existe un fuerte debate entre las partes interesadas sobre los precios y el reembolso de medicamentos. La gran pregunta es ¿cómo hacer que el desarrollo de fármacos sea sostenible, y al mismo tiempo nuevas terapias continúen a encontrar su camino a los pacientes que los necesitan? Es natural y muy justo buscar la recompensa por el trabajo bien hecho pero, como un ejemplo de cómo van las cosas, vea la discusión actual sobre el precio de la nueva terapia innovadora para la hepatitis C, el sofosbuvir (7-11). La hepatitis C no es exactamente una enfermedad rara, hay millones de personas en todo el mundo candidatas a el nuevo tratamiento, por lo que la lógica de baja prevalencia vs. alto costo no cabe en este caso.

Las estrategias actuales para el tratamiento de la acondroplasia

Aunque existan desafíos para el desarrollo de una terapia para la acondroplasia, de hecho se están proponiendo y explorando nuevas estrategias, con una de ellas actualmente en desarrollo clínico. Así que vamos a repasar brevemente la información disponible acerca de ellas. Recuerde que usted puede encontrar información más específica acerca de todo lo escrito aquí, en los artículos anteriores del blog.

Meclizina

La meclizina es un antiguo medicamento que se usa hoy en día para el tratamiento de la enfermedad de movimiento. El grupo japonés liderado por el Dr. Ohno comenzó a explorar su potencial de acción en el desarrollo óseo, aprovechando la nueva política regulatoria de se volver a evaluar los medicamentos antiguos para nuevas indicaciones terapéuticas (12). En sus experimentos, observaron que la meclizina fue capaz de reducir la señalización del FGFR3 en condrocitos (Figura 3). Esto es exactamente lo que un medicamento para el tratamiento de la acondroplasia debe hacer. Las pruebas se realizaron en tejido óseo extraído de animales (explantes).

Figura 3. Sitios de acción de meclizina, CNP y los inhibidores de la tirosina quinasa y NF449 A31.

Matsushita M. et al. (2013). PLoS ONE 8 (12): e81569. doi: 10.1371/journal.pone.0081569. Reproducido con fines educativos solamente.

Los autores del estudio en el final de su artículo han dicho que comenzaban a explorar el uso de la meclizina en animales vivos, así que tenemos que esperar los próximos resultados de estas pruebas para verificar el posible uso de meclizina en la acondroplasia.

Si la meclizina probar que funciona en un modelo animal adecuado de acondroplasia, entonces habrá necesidad de explotarla en el contexto clínico. La meclizina tiene al menos dos ventajas importantes sobre los nuevos compuestos. Está disponible en el mercado desde hace décadas y su perfil de seguridad es bastante conocido, aunque las preguntas acerca de la dosis apropiada para la población-objetivo y sobre su uso a largo plazo en los niños aún no se ha respondido. La segunda ventaja es su bajo costo y fácil disponibilidad. Puedes leer más sobre la meclizina aquí.

El sFGFR3 y otras estrategias de trampa de ligante

A finales de 2013, el estudio realizado por investigadores franceses dirigidos por la Dr. Gouze (13) recibió mucha atención en los medios de comunicación de todo el mundo. Este compuesto es una copia del FGFR3 natural, hecha sin la parte que ancla el receptor a la membrana celular (pared) de los condrocitos. En lugar de quedarse atascado en la pared de los condrocitos el sFGFR3 se puede mover libremente. Pero, ¿cómo funciona el sFGFR3?

El concepto es simple y interesante: el FGFR3 no trabaja solo, necesita un FGF (un ligante) para activarlo. Dentro de la placa de crecimiento, los FGFs son polipéptidos que se encuentran en las proximidades de los condrocitos y activan los receptores (los FGFRs) bajo ciertas condiciones. Cómo está flotando libremente en el mismo entorno, el sFGFR3 podría capturar estos FGFs antes de que pudieran llegar al receptor natural en la membrana celular. Por eso, este enfoque se llama una trampa o cebo de ligante (en este caso el FGF).

Los resultados obtenidos con el sFGFR3 son impresionantes y animadores (Figura 4). Sin embargo, como sobrepasar la gran barrera entre el laboratorio académico y la estructura de desarrollo de fármacos del mundo real? Esto requiere que una compañía farmacéutica tome los próximos pasos, una vez que la investigación en curso para el desarrollo clínico genera un importante volumen de trabajo, desde pruebas con la droga en animales más grandes hasta saber con más precisión las características químicas del sFGFR3.

Figura 4. El tratamiento con sFGFR3 rescata el crecimiento en un modelo animal de acondroplasia.

Hay al menos otras dos estrategias de trampa de ligante dirigidas a el FGFR descritas en la literatura, una bajo investigación para el tratamiento de algunos tipos de cáncer en el que los FGFR juegan un papel importante (FP-1039/GSK3052230) (14). Este compuesto se prepara a partir de la fusión de la porción básica de un anticuerpo (porción Fc) con el dominio extracelular del FGFR1 (la parte que se acopla con el ligante). Es relevante que esta molécula mostró bloquear principalmente a los mismos FGFs que se consideran más relevantes en la acondroplasia (FGF9 y FGF18). Este compuesto también tiene una gran ventaja en este momento: ya está en pruebas en humanos en los ensayos clínicos para el cáncer. En este caso, las principales preguntas que necesitan respuestas en la fase preclínica del desarrollo de fármacos ya han sido contestadas. El desarrollador de este compuesto tendría que estar interesado en explorar esta otra indicación potencial.

El tercero se dio a conocer en un registro de patentes y viene de Florida, EE.UU. (15). Dr. Ghivizzani describe un FGFR3 soluble (como el francés sFGFR3) y afirma que se puede utilizarlo para el tratamiento de la acondroplasia. No pude encontrar estudios publicados que exploran esta molécula.

BMN-111 y otros análogos del CNP

En este momento la terapia potencial en investigación más avanzada para el tratamiento de la acondroplasia, la BMN-111 está siendo probada en niños con acondroplasia en un estudio clínico de fase 2. Fase 2 significa que las metas son probar el concepto de tratamiento con el nuevo fármaco (¿realmente funciona?), encontrar la dosis terapéutica más adecuada para las siguientes etapas de la investigación y aprender acerca de la seguridad en el corto plazo. Vea la Figura 3, para entender cómo funciona el BMN-111, un análogo del CNP.

Es muy importante entender que el CNP no bloquea el FGFR3 directamente. Funciona indirectamente mediante la reducción de la activación de la principal cascada química activada por FGFR3 en los condrocitos, la MAPK (quinasa de proteína activada por mitógeno) (Figura 3). No es erróneo inferir que el CNP y el FGFR3 tienen funciones antagónicas en condrocitos. La figura 5, tomada de una de las últimas conferencias públicas de BioMarin, el desarrollador de BMN-111, muestra el diseño del estudio de fase 2.

Figura 5. Fase de estudio 2 del proyecto de BMN-111.

Presentación de BioMarin en la Barclays Global Healthcare Conference, 12 de marzo 2014.

Este estudio de fase 2 se inició en enero y está todavía en curso, de acuerdo con la información disponible en la conferencia celebrada por Wells Fargo y BioMarin el 17 de junio. Esto significa que hasta la fecha no hubo problemas significativos en términos de seguridad.

BioMarin estima que los resultados completos del estudio de fase 2 estarán disponibles en el segundo trimestre de 2015. Si resulta positivo, entonces será necesario confirmar los resultados obtenidos en un estudio de fase 3, más grande y más largo. Dado el rango de tiempo normal requerido para el desarrollo y aprobación de una nueva terapia, si el BMN-111 demostrar ser seguro y eficaz se pudiera estimar que tomará cerca de tres años a partir de ahora para estar disponible a los pacientes.

Recientemente, otro análogo de CNP fue probado en un modelo animal de neurofibromatosis, un trastorno genético que produce coincidentemente el mismo tipo de hiperactividad de la principal cascada química gobernada por el FGFR3 en la acondroplasia (MAPK), y conduce también a un crecimiento óseo limitado (16). Mediante el bloqueo de la cascada MAPK de la misma manera que hace que el CNP (véase la Figura 3), la molécula denominada NC-2 podría ser una opción como terapia para la acondroplasia. Sabemos que está en la cartera de una industria de biotecnología (17). Sin embargo, como se ha utilizado el NC-2 por un investigador independiente, en otro contexto, es razonable suponer que el desarrollador abandonó la investigación con este compuesto (riesgos?).

En conclusión

También hay otros nuevos enfoques publicados en los últimos años. Por ejemplo, al menos dos grupos de investigadores han diseñado péptidos que son capaces de unirse a el exterior del FGFR3 y bloquear su función (18,19). Recientemente, los inhibidores de la tirosina quinasa FGFR3 anti-NF449 (20) y A31 (21) descritos anteriormente, mostraron mejoras en el diseño molecular para una mejor especificidad para el objetivo, pero parece que ya no se están desarrollando. Un investigador de la Florida, EE.UU., ha sugerido que otros péptidos natriuréticos más allá del CNP, tales como el llamado Vessel Dilator (22), se podrían utilizar para tratar la acondroplasia, pero no existen trabajos publicados en modelos animales para confirmar esta hipótesis. La lista es aún más larga, pero voy a parar aquí por ahora. Usted puede explorar el blog para aprender sobre otros enfoques potenciales (tente aptámeros).

Con todas estas nuevas vías de exploración, lo más probable es que no muy lejos en el futuro habrá más de una opción para el tratamiento de la acondroplasia y otros trastornos relacionados. La pregunta ya no será si habrá o no una terapia para la acondroplasia, pero lo que optar por tratar a nuestros hijos.

Espero que esta breve reseña ha sido útil para el lector interesado en la comprensión del estado actual de la investigación en terapias para tratar la acondroplasia.

Referencias

1. Bellus GA et al. Achondroplasia is defined by recurrent G380R mutations of FGFR3. Am J Hum Genet 1995;56(2):368-73. Free access.

2. Rousseau F et al. Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature 1994;371(6494):252-4. Free access.

3. Foldynova-Trantirkova S et al. Sixteen years and counting: the current understanding of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling in skeletal dysplasias. Hum Mutat 2012;33:29–41. Free access.

4. Kronenberg HM. Developmental regulation of the growth plate. Nature 2003; 423(6937): 332-6.

5. Lui JC, Nilsson O and Baron J. Recent insights into the regulation of the growth plate. J Mol Endocrinol April 16, 2014 JME-14-002.

6. Krejci P. The paradox of FGFR3 signaling in skeletal dysplasia: why chondrocytes growth arrest while other cells over proliferate. Mutat Res Rev Mutat Res 2014; 759:40-8.

7. Knox R. $1,000 pill for Hepatitis C spurs debate over drug prices. NPR News. Accessed 18th June 2014.Free access.

8. Medecins Sans Frontiers. MSF responds to reports on Gilead pricing for hepatitis C drug sofosbuvir in developing countries. Accessed 18th July 2014. Free access.

9. Hill A et al. Minimum costs to produce Hepatitis C direct acting antivirals. Presented at the 64th Annual Meeting of AASLD, Washington DC, USA, November 2013 [Poster 1097]. Published as: Hill A et al. Minimum production costs of direct acting antivirals, for use in large-scale HCV eradication programmes in developing countries. Hepatology 2013; 58 (suppl.1): 740A. Free access.
10. Waxman HA et al. Congress of the United States. Letter to John C Martin, CEO Gilead Sciences Inc. 2014 Mar 20th. Free Access.

11. Senior M. Sovaldi makes blockbuster history, ignites drug pricing unrest. Nature Biotech 2014; 32 (6): 501-2.  12. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS ONE 2013 8(12): e81569. doi:10.1371/journal.pone.0081569. Free access.

13. Garcia S et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med 2013;5:203ra124.

14. Tolcher A et al. Preliminary results of a dose escalation study of the fibroblast growth factor(FGF) “trap” FP-1039 (FGFR1:Fc) in patients with advanced malignancies. 22nd EORTC-NCI-ACR symposium on molecular targets and cancer therapeutics, November 16-19, 2010. Berlin, Germany. Free access.

15. Ghivizzani SC. Delivery of soluble FGFR3 as a treatment for achondroplasia. National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases. 2013; Project Number: 5R01AR057422-04.

16. Ono K et al. The ras-GTPase activity of neurofibromin restrains ERK-dependent FGFR signaling during endochondral bone formation. Hum Mol Genet 2013;22(15):3048-62. 

17. Alexion Pharma International. Compositions comprising natriuretic peptides and methods of use thereof.Patent US 20120164142 A1. Jun, 28th 2012. Free access.

18. Jin M et al. A novel FGFR3-binding peptide inhibits FGFR3 signaling and reverses the lethal phenotype of mice mimicking human thanatophoric dysplasia. Hum Mol Genet 2012; 21(26):5443-55. Free access.

19. Yissum Research Development Company. The original link offering their peptides has been put down. Refer to the following article of the blog to read about this approach:  Treating achondroplasia with peptides specifically against FGFR3.

20. Krejci P et al. NF449 is a novel inhibitor of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling active in chondrocytes and multiple myeloma cells. J Biol Chem 2010; 285(27): 20644-53. Free access.

21. Jonquoy A et al. A novel tyrosine kinase inhibitor restores chondrocyte differentiation and promotes bone growth in a gain-of-function Fgfr3 mouse model. Hum Mol Genet 2012; 21(4):841-51. Free access.

22. Vesely DL. Method of treating skeletal dysplasias using vessel dilator. Patent US 20130096061 A1. April 18th, 2013.

Tratando a acondroplasia: como estamos?

Algumas informações básicas

Vinte anos passaram desde a identificação da causa da acondroplasia. Hoje sabemos que a acondroplasia é causada por uma alteração na estrutura (uma mutação) no gene que contem as infomações químicas para a produção da proteína denominada receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) (1,2) (Figura 1). Esta proteína reativa (por isso também chamada de enzima) é responsável por reduzir a capacidade de um tipo particular de células, os condrócitos das placas de crescimento cartilaginosas, de proliferar (multiplicar) e hipertrofiar (amadurecer) (3).

Figura 1. A estrutura do FGFR3.

A placa de crescimento é um tecido delgado e muito especializado localizado em ambas as extremidades dos ossos longos e é responsável pelo crescimento ósseo (4) (Figura 2). O FGFR3 é um fator chave para o crescimento ósseo, mas não é o único: há um grande número de outros fatores químicos e mecânicos que atuam positiva ou negativamente para modular o ritmo de desenvolvimento dos ossos no corpo em crescimento (5). Portanto, qualquer perturbação nessa complexa rede pode comprometer o crescimento normal do osso. Por que é importante saber isso? Porque quando estamos tentando encontrar terapias para a acondroplasia devemos prestar atenção aos mecanismos de ação das drogas: não queremos usar uma droga que pode bloquear o FGFR3 mas também causar impacto em outros agentes na placa de crescimento.

Figura 2. A cartilagem da placa de crescimento.

Sabemos que o papel natural do FGFR3 nos condrócitos é o de reduzir a velocidade da sua proliferação e maturação, e a mutação causadora da acondroplasia o torna mais ativo: reações químicas no interior do condrócitos que eram levemente ativadas pela enzima normal, são intensificadas pela enzima alterada. Uma hipótese aceita por alguns investigadores é a de que essas reações químicas levam o condrócito a entrar em um estado de paralisia, chamado de senescência celular, quando a célula não morre, mas para de realizar a maioria de suas funções normais (6). Com menos condrócitos multiplicando e amadurecendo, a placa de crescimento não atinge seu pleno potencial e os ossos crescem menos.

Já revimos todos os conceitos descritos acima antes, aqui no blog. Você pode ler mais sobre a forma como os condrócitos trabalham sob influência do FGFR3 em vários artigos anteriores, os quais pode encontrar na página de seu idioma preferido acessível no topo desta página.

Tratando a acondroplasia

A acondroplasia pode ser tratada? A resposta é sim, embora o meio para conseguí-lo possa ser difícil. A acondroplasia tem algumas características que a torna uma condição clínica certamente abordável para tratamento dos pontos de vista médico, farmacológico e econômico:

1. A mutação do FGFR3 que causa a acondroplasia é quase sempre a mesma em todos os casos: G380R (um aminoácido chamado glicina é substituído por uma arginina na posição 380 da cadeia da proteína), de modo que é altamente previsível. Isto é bem diferente de outras desordens causadas por mutações genéticas, em que a mutação pode ser mais imprevisível;

2. Os mecanismos de ação do FGFR3 no condrócitos são agora razoavelmente conhecidos, e não tem havido grande preocupação expressa na literatura especializada sobre funções inesperadas, embora de vez em quando são publicadas novas interações entre o FGFR3 e outras proteínas e sua influência em outras células, tais como os osteoblastos.

Isto é importante do ponto de vista do desenvolvimento de drogas, pois uma das questões que o investigador de novas medicações precisa responder é se o alvo identificado (aqui, o FGFR3) tem realmente uma relação de causa e efeito com a condição clínica. Em outras palavras, é preciso responder se existe evidência clara de que o FGFR3 é o causador da acondroplasia. Claramente, existem muitas evidências neste sentido;

3. O FGFR3, um agente muito importante durante o desenvolvimento da nova vida in utero, deixa de ser expresso (produzido) de forma significativa pela maioria das células do corpo após o nascimento. A principal exceção é exatamente o condrócito da placa de crescimento. Este padrão torna o FGFR3 um alvo muito interessante: o risco de uma droga dirigida contra o FGFR3 causar efeitos em outras células ou tecidos é baixo;

4. O FGFR3 é uma proteína que pode ser alcançada fora da célula, por isso uma medicação potencial não necessariamente teria que entrar no condrócito para bloquear o receptor hiperativo. Teoricamente, isso faz com que o FGFR3 seja um alvo mais fácil para o desenvolvimento de drogas;

5. A população-alvo é previsível, com uma taxa de prevalência conhecida (cerca de 1 em 25000 nascimentos). A acondroplasia é, na maioria das vezes, provocada por um evento espontâneo, o que é chamado tecnicamente de mutação de novo. Assim, para desenvolvedores de drogas, haverá novos pacientes no futuro;

6. O FGFR3, em sua função de regulação do crescimento dos condrócitos, tem prazo de validade: a placa de crescimento fecha ao final da puberdade, logo a enzima não é um alvo para a vida toda. É importante que isso seja entendido pelos sistemas de saúde/reembolso, governos e pagantes em geral, que vão precisar equilibrar o custo potencial dessas terapias em relação aos orçamentos, custos de saúde associados à condição clínica se não tratada (custos vs. benefícios) e o impacto social.

A lista pode ser ampliada, mas o objetivo aqui é apenas de enumerar alguns dos principais temas. Agora, o que faz com que a acondroplasia seja difícil de tratar? Há pelo menos quatro questões especiais:

1. O condrócito da placa de crescimento não é fácil de alcançar. A placa de crescimento cartilaginosa é um ambiente denso, eletricamente carregado e não tem suprimento direto de sangue, portanto qualquer agente terapêutico precisará ter a capacidade de trafegar através deste labirinto para alcançar o alvo. Ele deve ter o tamanho e propriedades moleculares adequadas. Estudos anteriores demonstraram que moléculas grandes, tais como os anticorpos, podem não ter essa capacidade, devido ao seu tamanho. Outros agentes potenciais, tais como aptâmeros, são frágeis e podem precisar de sistemas de transporte (digamos, como um táxi) para chegar ao seu destino, mas, novamente, isso poderia comprometer o seu tamanho final. Ou então, de alterações na sua estrutura, tais como a que foi aplicada no análogo do peptídeo natriurético tipo C (CNP) BMN-111.

2. A pesquisa de drogas para bloquear uma proteína não é fácil. A tecnologia atual até tem sido capaz de criar drogas para inibir muitas proteínas receptoras, incluindo o FGFR3. O problema reside no fato de que elas não são suficientemente específicas. Estes fármacos, muitos já na farmácia, têm sido geralmente concebidos para bloquear um único ponto na estrutura destas proteínas localizado no interior da célula e chamado de bolsos de ATP (o domínio de tirosina-quinase apontado na Figura 1, acima). Essas estruturas das proteínas receptoras são muito semelhantes (o que é chamado de homologia), de modo que os fármacos que visam esta região podem inibir vários receptores ao mesmo tempo. Veja, por exemplo, o dovitinib, um inibidor pan-FGFR. Devemos lembrar que, ao tratar uma criança com acondroplasia, inibir outras proteínas normais em um corpo em desenvolvimento é algo longe de ser desejável.

Com uma meta mais difícil de alcançar, o risco para o desenvolvimento e descoberta de medicamentos aumenta e esta é uma boa razão para desenvolvedores de drogas não se concentrarem em soluções terapêuticas potenciais para a acondroplasia. De fato, a pesquisa na área é pequena e geralmente conduzida por pesquisadores acadêmicos e/ou independentes. Como exemplos, podemos citar os casos da meclizina e da armadilha de ligante sFGFR3.

3. O paciente é uma criança. Quando se trata de explorar soluções para doenças que afetam especialmente as crianças, o desenvolvimento de drogas torna-se ainda mais difícil. A regulamentação sobre pesquisa clínica em crianças, uma população especial, embora bastante razoável, é também estrita. Os padrões éticos tem que ser elevados. Hoje em dia, não é mais possível inferir a dose pediátrica de um fármaco a partir da extrapolação da de um adulto. O desenvolvedor de drogas deve encontrar a dose pediátrica adequada através da realização de estudos clínicos em crianças e, por isso, os riscos são maiores.

4. Quanto menos frequente a condição clínica a tratar, mais cara a nova terapia tende a ser depois de aprovada. Este fato é o maior desafio em termos de acesso ao tratamento aos indivíduos que necessitarão da nova terapia. Para condições que têm taxas de prevalência similares as da acondroplasia, terapias disponíveis chegam facilmente a mais de USD 300 mil por paciente/ano. 

Atualmente, há um forte debate entre as partes interessadas sobre os preços de medicamentos e seu reembolso. A grande questão é como fazer com que o desenvolvimento de medicamentos seja sustentável, e ao mesmo tempo que as novas terapias continuem a encontrar o caminho aos pacientes que delas necessitam? É natural e muito justo buscar recompensa pelo bom trabalho realizado, mas, como um exemplo de como as coisas estão andando, dê uma olhada no atual debate sobre o preço da nova terapia inovadora para a hepatite C, o sofosbuvir (7-11). A hepatite C não é exatamente uma doença rara, há milhões de pessoas em todo mundo candidatas ao novo tratamento, de modo que a lógica da baixa prevalência vs. alto custo não se encaixa neste caso.

Atuais estratégias disponíveis para o tratamento da acondroplasia

Embora existam desafios para o desenvolvimento de uma terapia para a acondroplasia, estamos, de fato, observando novas estratégias sendo propostas e exploradas, com uma delas já em desenvolvimento clínico. Então, vamos rever brevemente a informação disponível sobre elas. Lembre-se que você pode encontrar informações mais específicas sobre tudo escrito aqui em artigos anteriores do blog.

Meclizina

A meclizina é um medicamento antigo usado hoje para tratar enjoo de movimento. O grupo japonês liderado pelo Dr. Ohno começou a explorar seu potencial de ação no desenvolvimento ósseo aproveitando a nova política regulatória para reavaliar medicamentos antigos para novas indicações terapêuticas (12). Em suas experiências, eles descobriram que a meclizina foi capaz de reduzir a sinalização do FGFR3 em condrócitos (Figura 3). Isto é exatamente o que um medicamento destinado ao tratamento da acondroplasia deve fazer. Os testes foram realizados em tecido ósseo extraído a partir de animais (explantes).

Figura 3. Locais de ação da meclizina, CNP e dos inibidores de tirosina-quinase NF449 e A31.

Matsushita M et al. (2013). PLoS ONE 8(12): e81569. doi:10.1371/journal.pone.0081569. Reproduzido para fins educativos somente.

Os autores informam no final de seu artigo que eles estariam começando a explorar o uso da meclizina em animais vivos, por isso teremos que esperar os próximos resultados desses testes para verificar o uso potencial da meclizina na acondroplasia.

Se a meclizina provar que funciona em um modelo animal apropriado de acondroplasia, em seguida, haverá necessidade de explorá-la no contexto clínico. A meclizina tem pelo menos duas vantagens fundamentais sobre os novos compostos. ela está disponível no mercado há décadas e o seu perfil de segurança é razoavelmente conhecido, apesar de que questões sobre a dose adequada para a população-alvo e sobre seu uso em longo prazo em crianças ainda tem de ser respondidas. A segunda vantagem é o seu baixo custo e a imediata disponibilidade. Você pode ler mais sobre a meclizina aqui.

sFGFR3 e outras estratégias de armadilhas de ligante

Publicado em setembro de 2013, o estudo realizado pelos investigadores franceses liderados pela Dra. Gouze (13) recebeu muita atenção por parte da mídia em todo o mundo. Este composto é uma cópia do FGFR3 natural feito sem a parte que ancora este receptor à membrana celular (parede) do condrócito. Em vez de ficar preso à parede dos condrócitos ele pode circular livremente. Mas, como é que o sFGFR3 funciona?

O conceito é simples e interessante: o FGFR3 não trabalha sozinho, ele precisa de um FGF para ativá-lo. Dentro da placa de crescimento, os FGFs são polipeptídeos que se encontram na vizinhança dos condrócitos e ativam os receptores (os FGFRs) sob certas condições. Como fica flutuando livremente no mesmo ambiente, o sFGFR3 poderia capturar esses FGFs antes que conseguissem chegar ao receptor natural na membrana da célula. É por isso que este tipo de abordagem é chamada de armadilha ou isca de ligante (neste caso o FGF).

Os resultados do sFGFR3 são impressionantes e animadores (Figura 4). No entanto, como transpor a grande barreira entre o laboratório acadêmico e a estrutura do desenvolvimento de drogas do mundo real? Para isso é preciso que uma indústria farmacêutica assuma os próximos passos, uma vez que a continuidade da investigação ao desenvolvimento clínico gera um expressivo volume de trabalho, desde testes com a droga em animais maiores até conhecer com mais precisão as características químicas do sFGFR3.

Figura 4. O tratamento com o sFGFR3 resgata o crescimento em um modelo animal de acondroplasia.

Existem pelo menos duas outras estratégias de armadilha de ligante divulgadas na literatura tendo como alvo os FGFRs, uma delas em investigação para o tratamento de alguns tipos de câncer em que os FGFRs desempenham um papel importante (FP-1039/GSK3052230) (14). Este composto é feito da fusão da parte básica de um anticorpo (a parte Fc) com o domínio extracelular do FGFR1 (a parte que acopla com o ligante). É relevante o fato de que esta molécula mostrou ligar-se, principalmente, aos mesmos FGFs que são considerados os mais relevantes na acondroplasia (FGF9 e FGF18). Esse composto tem também uma grande vantagem neste momento: ele já está em testes em humanos, em estudos clínicos para o câncer. Neste caso, as principais questões que precisam de respostas na fase pré-clínica de desenvolvimento de drogas já foram respondidas. O desenvolvedor desse composto teria que se interessar em explorar esta outra indicação potencial.

A terceira foi divulgada em um registro de patentes e vem da Flórida, EUA (15). O Dr Ghivizzani descreve uma forma solúvel de FGFR3 (como o sFGFR3 francês) e afirma que pode ser utilizado para o tratamento de acondroplasia. Não consegui encontrar estudos publicados explorando esta molécula.

BMN-111 e outros análogos do CNP

Neste momento a potencial terapia mais avançada em investigação para o tratamento da acondroplasia, o BMN-111 está sendo testado em crianças com acondroplasia em um estudo clínico de fase 2. Fase 2 significa que os objetivos são provar o conceito do tratamento com o novo medicamento (isso realmente funciona?), encontrar a dose terapêutica mais adequada para os próximos passos da pesquisa e aprender sobre a segurança a curto prazo. Veja a Figura 3, para entender como o BMN-111, um análogo do CNP, funciona.

É muito importante entender que o CNP não bloqueia o FGFR3 diretamente. Ele funciona indiretamente, reduzindo a ativação da principal cascata química acionada pelo FGFR3 nos condrócitos, a MAPK (quinase de proteína ativada por mitógeno) (Figura 3). Não é errado inferir que o CNP e o FGFR3 têm funções antagônicas nos condrócitos.

A figura 5, extraída de uma das últimas apresentações públicas da Biomarin, o desenvolvedor do BMN-111, mostra o desenho do estudo da fase 2.

Figura 5. Estudo de fase 2 do projeto do BMN-111.

Da apresentação da Biomarin na Barclays Global Healthcare Conference, Mar 12 2014.

Este estudo de fase 2 foi iniciado em janeiro passado e ainda está em andamento, de acordo com a informação disponível na conferência realizada pela Wells Fargo e a Biomarin em 17 de junho. Isso significa que até o momento não houve questões relevantes em termos de segurança.

A Biomarin estima que terá os resultados completos do estudo de fase 2 no segundo trimestre de 2015. Se forem positivos, então será necessário confirmar os resultados obtidos em um estudo de fase 3, maior e mais longo. Dado o intervalo de tempo usual necessário para a elaboração e aprovação de uma nova terapia, se o BMN-111 revelar ser seguro e eficiente se poderia estimar que levará cerca de três anos mais a partir de agora para estar disponível para os pacientes.

Recentemente, outro análogo do CNP foi testado em um modelo animal de neurofibromatose, uma desordem genética que coincidentemente produz o mesmo tipo de hiperatividade da principal cascata química governada pelo FGFR3 na acondroplasia (a MAPK), também levando a um crescimento ósseo limitado (16). Ao bloquear a cascata MAPK da mesma maneira com que faz o CNP (veja a Figura 3), a molécula chamada NC-2 poderia ser uma opção como terapia para a acondroplasia. Sabemos que está no portfólio de uma indústria de biotecnologia (17). No entanto, como o NC-2 foi utilizado por um pesquisador independente, em outro contexto, é razoável supor que este desenvolvedor abandonou as pesquisas com este composto (riscos?).

Concluindo

Há também outras abordagens novas publicadas nos últimos anos. Por exemplo, pelo menos dois grupos de investigadores conceberam peptídeos que são capazes de se ligar a parte externa do FGFR3 e bloquear a sua função (18,19). Recentemente, os inibidores da tirosina quinase anti-FGFR3 NF449 (20) e A31 (21) descritos acima, mostraram melhorias em termos de design molecular para uma melhor especificidade para o alvo, mas parece que eles não estão mais sendo desenvolvidos. Um investigador da Flórida, EUA, vem propondo que outros peptídeos natriuréticos além do CNP, tais como o chamado Vessel Dilator (22), poderiam ser usados para tratar a acondroplasia, mas não houve nenhum trabalho direto em modelos animais publicado para confirmar esta hipótese. A lista é ainda mais longa, mas vou parar por aqui, por enquanto. Você pode explorar o blog para aprender sobre outras abordagens potenciais (tente aptâmeros).

Com todos esses novos caminhos a ser explorados, é provável que não muito longe no futuro haverá mais de uma opção para o tratamento da acondroplasia e outros distúrbios relacionados. A questão então não será mais se haverá uma terapia para a acondroplasia, mas qual iremos escolher para tratar nossas crianças.

Espero que este pequeno resumo tenha sido útil para o leitor interessado em compreender qual o estado atual da investigação de terapias para tratar a acondroplasia.

Referências

1. Bellus GA et al. Achondroplasia is defined by recurrent G380R mutations of FGFR3. Am J Hum Genet 1995;56(2):368-73. Free access.

2. Rousseau F et al. Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature 1994;371(6494):252-4. Free access.

3. Foldynova-Trantirkova S et al. Sixteen years and counting: the current understanding of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling in skeletal dysplasias. Hum Mutat 2012;33:29–41. Free access.

4. Kronenberg HM. Developmental regulation of the growth plate. Nature 2003; 423(6937): 332-6.

5. Lui JC, Nilsson O and Baron J. Recent insights into the regulation of the growth plate. J Mol Endocrinol April 16, 2014 JME-14-002.

6. Krejci P. The paradox of FGFR3 signaling in skeletal dysplasia: why chondrocytes growth arrest while other cells over proliferate. Mutat Res Rev Mutat Res 2014; 759:40-8.

7. Knox R. $1,000 pill for Hepatitis C spurs debate over drug prices. NPR News. Accessed 18th June 2014.Free access.

8. Medecins Sans Frontiers. MSF responds to reports on Gilead pricing for hepatitis C drug sofosbuvir in developing countries. Accessed 18th July 2014. Free access.

9. Hill A et al. Minimum costs to produce Hepatitis C direct acting antivirals. Presented at the 64th Annual Meeting of AASLD, Washington DC, USA, November 2013 [Poster 1097]. Published as: Hill A et al. Minimum production costs of direct acting antivirals, for use in large-scale HCV eradication programmes in developing countries. Hepatology 2013; 58 (suppl.1): 740A. Free access.10. Waxman HA et al. Congress of the United States. Letter to John C Martin, CEO Gilead Sciences Inc. 2014 Mar 20th. Free Access.

11. Senior M. Sovaldi makes blockbuster history, ignites drug pricing unrest. Nature Biotech 2014; 32 (6): 501-2. 

12. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS ONE 2013 8(12): e81569. doi:10.1371/journal.pone.0081569. Free access.

13. Garcia S et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med 2013;5:203ra124.

14. Tolcher A et al. Preliminary results of a dose escalation study of the fibroblast growth factor(FGF) “trap” FP-1039 (FGFR1:Fc) in patients with advanced malignancies. 22nd EORTC-NCI-ACR symposium on molecular targets and cancer therapeutics, November 16-19, 2010. Berlin, Germany. Free access.

15. Ghivizzani SC. Delivery of soluble FGFR3 as a treatment for achondroplasia. National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases. 2013; Project Number: 5R01AR057422-04.

16. Ono K et al. The ras-GTPase activity of neurofibromin restrains ERK-dependent FGFR signaling during endochondral bone formation. Hum Mol Genet 2013;22(15):3048-62. 

17. Alexion Pharma International. Compositions comprising natriuretic peptides and methods of use thereof.Patent US 20120164142 A1. Jun, 28th 2012. Free access.

18. Jin M et al. A novel FGFR3-binding peptide inhibits FGFR3 signaling and reverses the lethal phenotype of mice mimicking human thanatophoric dysplasia. Hum Mol Genet 2012; 21(26):5443-55. Free access.

19. Yissum Research Development Company. The original link offering their peptides has been put down. Refer to the following article of the blog to read about this approach:  Treating achondroplasia with peptides specifically against FGFR3.

20. Krejci P et al. NF449 is a novel inhibitor of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling active in chondrocytes and multiple myeloma cells. J Biol Chem 2010; 285(27): 20644-53. Free access.

21. Jonquoy A et al. A novel tyrosine kinase inhibitor restores chondrocyte differentiation and promotes bone growth in a gain-of-function Fgfr3 mouse model. Hum Mol Genet 2012 ; 21(4):841-51. Free access.

22. Vesely DL. Method of treating skeletal dysplasias using vessel dilator. Patent US 20130096061 A1. April 18th, 2013.

Péptidos natriuréticos para la acondroplasia: ¿qué hay de nuevo?

Traducción de la versión en Portugués: Maria Cristina Terceros

CNP para la acondroplasia

Un análogo del péptido natriurético del tipo C (CNP) (BMN-111) está en camino de avanzar hacia la fase 2 de su desarrollo clínico, para probar que podría ser útil en el tratamiento de la acondroplasia, la causa más común de enanismo desproporcional. Éste es el primer abordaje farmacológico para el tratamiento de la interrupción del crecimiento óseo producido por el exceso de actividad del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) en el cartílago de la placa de crecimiento que llega a alcanzar este hito, este objetivo. Con eso, se puede transformar en la primera solución para mejorar la salud de los niños afectados por la mutación en el FGFR3, reduciendo complicaciones clínicas, que son consecuencia del limitado crecimiento óseo visto en la acondroplasia (comentado aquí).

Sin embargo, el BMN-111 no se encuentra solo. Más recientemente, otros péptidos natriuréticos, relacionados o no al CNP, fueron explorados en algunos estudios. Por ejemplo, en un artículo publicado al principio de este año, los investigadores trabajaron con una molécula fusionada llamada NC-2, hecha con la parte activa del CNP y la parte básica de un anticuerpo. En sus experiencias con un modelo de ratones semejante al de la acondroplasia, ellos descubrieron que el crecimiento del hueso fue restaurado cuando hubo exposición al NC-2 (1; comentado aquí).

Ahora, el trabajo de otro investigador profundamente involucrado en la investigación de los péptidos natriuréticos parece traer más opciones posibles para el tratamiento de la acondroplasia. Pero, antes de comenzar a hablar de la patente sometida por el Dr. David Vesely, vamos a hacer una breve revisión de la familia de los péptidos natriuréticos.

La familia de los péptidos natriuréticos

La familia de péptidos natriuréticos está compuesta por pequeñas moléculas hechas de cadenas cortas de aminoácidos y con estructuras semejantes. Los más conocidos de ellos son el péptido natriurético atrial (ANP), el péptido natriurético tipo B o cerebral (BNP) y el CNP (figura 1) los cuales, a su vez son productos de tres genes: el NPPA, el NNPB y el NNPC, respectivamente. Sin embargo, la familia de los NPs tiene otros compañeros, algunos que no comparten la típica estructura en anillo (2,3).

Figura 1. Los principales péptidos natriuréticos 

 

A: Las secuencias y estructuras del péptido natriurético atrial (ANP), péptido natriurético tipo B (BNP), péptido natriurético tipo C (CNP), el péptido natriurético ventricular (VNP) y el péptido natriurético Dendroaspis (DNP). El anillo de 17 aminoácidos se encuentra indicado.  B: Representación esquemática de los

pasos de procesamiento involucrados en la generación de formas circulantes de ANP, BNP y CNP a partir de sus precursores. Modificado de Takei e Hirose, 2002 y MacGrath y de Negrito, 2005. Fuente: Tota B et al. 2010.

Proteínas y péptidos

En artículos anteriores de este blog analizamos cómo las proteínas son creadas, a través de los dos fenómenos llamados trascripción y traslación. Básicamente, un fragmento de DNA conteniendo un gen es “leído” y transcrito (transcripción) a una cadena de RNA (RNA mensajero, mRNA) en el interior del núcleo de la célula. Este mRNA es transferido al citoplasma de la célula donde es leído y traducido (traducción – traslación) a una cadena de aminoácidos, para generar una nueva proteína o péptido. Ambos, proteínas y péptidos son hechos de aminoácidos, donde la principal diferencia que existe entre ambos es el número de aminoácidos que contienen. La proteína también puede ser llamada de polipéptido. Para saber más sobre transcripción y traslación, se puede visitar este artículo anterior del blog.

El ANP y sus hermanos
 

Sin embargo, no es sorpresa que las cosas no sean tan simples cuando se trata de bioquímica. A veces A no se transforma simplemente en B como se describió arriba. Los científicos están descubriendo que, en un número creciente de casos, un gen puede tener informaciones para generar más de un producto. Existen genes que presentan códigos para, por ejemplo, generar una proteína y tipos específicos de RNAs no ligados al proceso de transcripción, llamados de RNAs no codificantes. Y existen otros genes, de los cuales el mRNA dará origen a más de un polipéptido, o a varios péptidos. A veces, el polipéptido resultado de la translación puede sufrir otro proceso en el cual la molécula es hendida (cortada) en otras menores. Exactamente esto es lo que sucede con el producto de la transcripción y traslación del gen NPPA. El polipéptido que ha resultado de la lectura del gen NPPA es la fuente de cuatro péptidos activos diferentes, siendo el ANP el más conocido. (3)

Investigadores han identificado que el gen NPPA da origen no solamente al ANP, sino también a los siguiente péptidos: péptido natriurético de larga acción (LANP), vasodilatador (VD, en inglés vessel dilator) y el péptido kaliurético. Como ellos son expresados (producidos) principalmente en células del músculo cardiaco, han sido llamado de péptidos u hormonas cardiacas. Todos ellos tienen efectos semejantes sobre la vascularización, con más o menos potencia para causar vasodilatación y/o diuresis, entre otros efectos relevantes en la hemodinámica.(3)

Péptidos cardíacos contra el cáncer 

Sin embargo, estos péptidos han llamado la atención hacia otros varios efectos en otras áreas aparte de la cardiología. El grupo del Dr. Vesely ha explorado los efectos de estos péptidos, y especialmente del VD, en diferentes formas de cáncer, mostrando que ellos tienen la capacidad de inhibir intensamente el crecimiento y de inducir fuertemente la muerte de células cancerígenas.(4)

Entonces, ¿cómo podrían pequeños péptidos como el VD ser útiles para el tratamiento contra el cáncer?

Debemos recordar, a partir de otros artículos relacionados con el CNP de este blog, que, en la acondroplasia, el CNP es un jugador con efectos positivos en el crecimiento óseo, estimulando una cadena de enzimas que cruza con la principal vía de señalización usada por el FGFR3 mutante (Figura 2).

En resumen, el FGFR3 usa por lo menos tres vías de señalización para ejercer sus efectos en los condrocitos, pero parece que la más importante es la de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK).(5) La cascada MAPK es también uno de los mecanismos por medio de los cuales, la mayoría de las células cancerígenas son capaces de multiplicarse y sobrevivir. La señalización del CNP se cruza con una de las enzimas desencadenantes de la vía MAPK, reduciendo o inhibiendo la actividad de la MAPK. Esta acción parece explicar el efecto positivo del análogo del CNP, BMN-111, en el crecimiento óseo.

Los condrocitos, las células centrales de la placa de crecimiento, maestros del crecimiento óseo, son únicos porque los efectos de la vía MAPK en su fisiología son inversos a lo que sucede en todas las demás células. En otras palabras, exceptuando a los condrocitos de la placa de crecimiento, las enzimas MAPK disparan el crecimiento en todos los demás tipos de células, incluyendo las células cancerígenas. (6)* 

Figura 2. Vías de señalización del FGFR3 y del CNP.

El trabajo hecho por el grupo del Dr. Vesely (4) viene demostrando que los péptidos cardíacos también pueden inhibir al MAPK en células cancerígenas, usando el mismo mecanismo del CNP para inhibir al MAPK en los condrocitos de la placa de crecimiento. De esta forma, si el VD ejerce sus efectos en el câncer de la misma manera que el CNP causa sus efectos en la acondroplasia, entonces el VD podría ser usado para tratar la acondroplasia? 

¿Vessel Dilator (VD, Vasodilatador) para la acondroplasia? 

Este año, el Dr. Vessel sometió una patente (7) en la cual defiende que el VD podría ser una opción para el tratamiento de la acondroplasia. El surgimiento de nuevas estrategias para el tratamiento de cualquier condición es una perspectiva maravillosa. Sin embargo, hay muchas preguntas que necesitan respuestas para permitir una buena evaluación sobre el potencial de este péptido ser usado para rescatar el crecimiento óseo en la acondroplasia. Por ejemplo, a pesar de que el VD y los demás péptidos cardíacos hayan sido descubiertos décadas atrás, hasta el momento no parece que sus receptores celulares específicos hayan sido claramente identificados, si bien hay evidencia de que ellos existen. (3) ¿Por qué esto es importante?

Actualmente, uno de los requisitos para cualquier nuevo compuesto candidato a medicamento, es tener el (los) mecanismo(s) de acción dilucidado(s) (aclarados). Al comprender, desde el inicio, como una determinada molécula funciona, los científicos pueden hacer mejores previsiones sobre su eficacia y seguridad.

El documento de patente describe los resultados de un estudio interesante que exploró los efectos “in vitro” del VD y del CNP en osteoblastos (las principales células del tejido óseo, responsables por la construcción de los huesos).(8) Sin embargo, no menciona si existen otros estudios que exploren los efectos del VD en los condrocitos o en otras células que llevan el FGFR3 mutante, o en modelos de la placa de crecimiento, o en ensayos in vivo en modelos animales de acondroplasia. La propuesta de usar el VD para el tratamiento de displasias esqueléticas es extrapolada de sus mecanismos de acción ya conocidos en otras células. 

Concluyendo 

Pienso que existen evidencias ya publicadas que podrían señalar al VD como una estrategia terapéutica en potencial para la acondroplasia. Sin embargo, hay necesidad de informaciones más específicas sobre cómo él actúa, o actuaría en los condrocitos, tanto in vitro como in vivo. Será también importante comprender como el VD puede ser usado a largo plazo en niños en crecimiento, dados sus efectos conocidos en la hemodinámica, un tema que no parece ser de importancia crítica para el CNP.

Reconocimiento: La figura 1 mostrada en este artículo fue obtenida a través de una simple busqueda en el Google Images, y és de contenido disponible gratuitamente, de acuerdo al respectivo editor. Se reproduce aquí solamente para fines de ilustración y su fuente fue debidamente citada.

Referencias

1. Ono K et al. The Ras-GTPase activity of neurofibromin restrains ERK-dependent FGFR signaling during endochondral bone formation. Hum Mol Genet 2013; 22(15): 3048–62.

2. Tota B et al. Catecholamines, cardiac natriuretic peptides and chromogranin A: evolution and physiopathology of a ‘whip-brake’ system of the endocrine heart.  J Exp Biol 2010; 213:3081-103. Acceso libre.

3. Vesely DL. Natriuretic hormones. In: Alpern RJ, Moe OW, Caplan M, editors. Seldin and Giebisch’s, The Kidney: Physiology and Pathophysiology. 5th edition. Elsevier/North - Holland Biomedical Press; Amsterdam: 2013. pp. 1241–1281.

4. Vesely DL. Cardiac hormones for the treatment of cancer. Endocr Relat Cancer 2013;20(3):R113-25. Acceso libre.

5. Horton W. Molecular pathogenesis of achondroplasia. GGH 2006; 22 (4): 49-54. Acceso libre.

6. Krejci P. The paradox of FGFR3 signaling in skeletal dysplasia: why chondrocytes growth arrest while other cells over proliferate. Mut Res 2013; http://dx.doi.org/10.1016/j.mrrev.2013.11.001. * La referencia 6 fue añadida a este articulo el Diciembre 2. Ella ofrece evidencia para la respectiva afirmación en el texto e se puso disponible por el editor de la publicación el Diciembre 1º.

7. Vesely DL. Method of treating skeletal dysplasias using vessel dilator. Patent US 20130096061 A1. April 18th, 2013. Acceso libre.

8. Lenz A et al. Vessel dilator and C-type natriuretic peptide enhance the proliferation of human osteoblasts. Pediatr Res 2010; 68(5):405-8. Acceso libre.