Tuesday, September 18, 2012

¿Hormona de la paratiroide para tratar la acondroplasia? Parte 3: explorando los límites


Traducido del portugués al español por María Cristina Terceros Suárez (MaCriTeS)


Qué aprendimos hasta ahora

En esta serie de artículos hemos revisado la información disponible sobre acciones de la hormona de la paratiroides (PTH) en el hueso y en el cartílago para entender si la PTH podría convertirse en una opción terapéutica adecuada para la acondroplasia. Vimos brevemente las propiedades metabólicas de esta hormona y aprendimos que ella forma parte de una pequeña familia, y que posee una correlación bastante cercana con otra proteína producida por el organismo, llamada de proteína relacionada con la PTH (PTHrP). Ambas moléculas producen efectos muy semejantes, ya que actúan a través del mismo receptor de la membrana celular, la PTHR.

También vimos que, mientras la PTH circula en la sangre, liberada por las glándulas paratiroides, a la PTHrP se la encuentra en los tejidos que la producen, o sea, en situaciones normales, la PTHrP es un agente local, no circula. La PTHrP es importante para nosotros (y por extensión la PTH) en el contexto de la acondroplasia, porque esta proteína ejerce un papel crucial en el crecimiento oseo.

Si usted sigue este blog, ya debe haber leído sobre la complejidad del cartílago de la placa de crecimiento y debe saber que la PTHrP es parte de una sinfonía muy complicada, donde muchos y diferentes agentes controlan el crecimiento oseo en niños. Mientras la PTHrP es un factor de proliferación (multiplicación) celular, el receptor del factor de crecimiento de fibroblasto del tipo 3 (FGFR3), la proteína que se encuentra alterada en la acondroplasia, funciona como un freno en el crecimiento. Como en la acondroplasia el FGFR3 está trabajando mucho, el crecimiento oseo se encuentra severamente perjudicado. Vimos que existen evidencias de que la interrupción del crecimiento causada por el FGFR3 mutante puede provocar una reducción de la disponibilidad de la PTHrP dentro de la placa de crecimiento y esto, a su vez, puede ser responsable por una parte de los efectos del FGFR3 en el cartílago (como en un círculo vicioso).

Vimos también que la PTH no es un simple botón de encendido /  apagado, con apenas una única actividad. Su molécula contiene segmentos que cuando son disociados (cortados) pueden tener diferentes funciones metabólicas. Vale la pena repetir aquí los dos ejemplos mencionados en el último artículo, ya que ellos nos pueden ayudar a elegir el formato correcto de la PTH para potenciales tests en la acondroplasia:
  • La porción N-terminal de la PTH, constituida por los últimos 34 aminoácidos de la cadena de la hormona parece ser la responsable por la fuerte acción anabólica de esta hormona en el hueso (y es denominada PTH 1-34);
  • La porción C-terminal de la PTH parece ser responsable por una modulación de la actividad anabólica y, probablemente, es responsable por las diferencias de los efectos anabólicos de la PTH 1-34 en comparación con la hormona integral, la cual es también denominada PTH 1-84 (1).

Aparte de eso, verificamos que la PTH como medicamento ha sido utilizada en el tratamiento de la osteoporosis en dos formatos diferentes, como PTH 1-84 y como PTH 1-34, en el formato de un análogo denominado teriparatida. Mientras tanto, ella también ha sido testeada en otras condiciones clínicas, por ejemplo, con estudios clínicos ya realizados en adultos y niños con hipoparatiroidismo. Las evidencias obtenidas en esos estudios de reposición hormonal para el hipoparatiroidismo son convincentes. Entonces, ¿por qué la PTH todavía no forma parte del tratamiento de esa disfunción hormonal? Y, ¿de qué manera puede afectar este tema en la decisión de usar la PTH en la acondroplasia?

Para responder a estas preguntas tenemos que analizar los resultados de los estudios de toxicidad realizados con la PTH cuando estaba siendo evaluada como una droga experimental contra la osteoporosis.

¿La PTH es peligrosa?

Para que cualquier droga experimental se convierta en un medicamento, necesita, no solamente probar que funciona (eficacia), sino que también tiene que pasar por una serie de estudios exhaustivos, tanto in vitro (en el laboratorio) como in vivo (en animales y humanos), para verificar si es segura. Entonces, vamos a verificar que fue lo que sucedió con uno de los análogos de la PTH, la teriparatida, durante los tests obligatorios realizados para evaluar su seguridad. Los resultados de esos tests, los cuales iremos a ver nuevamente a continuación, trajeron preocupación con relación a su uso a largo plazo en la osteoporosis. Veamos, la osteoporosis es una enfermedad crónica, es un disturbio oseo de lenta evolución donde las terapias para esta condición deben ser también a largo plazo. Resumiendo, los tests realizados en animales, buscando un efecto cancerígeno (capacidad de causar cáncer), mostraron que las ratas sometidas a una exposición de dosis elevada de teriparatida a lo largo de sus vidas desarrollaron osteosarcomas y otros tipos de cáncer óseo (2).

¿Cómo se explican estos resultados? La PTH tiene un rol pro-proliferativo fisiológico (estimula la multiplicación de las células), de manera que los resultados de esos tests fueron interpretados como si el cáncer observado en los animales hubiese sido una consecuencia de la estimulación pro-proliferativa continua de la PTH (2).

Estas conclusiones hicieron con que la Food and Drug Administration (FDA) impusiera una franja negra en la bula de la teriparatida, con dos restricciones principales para su uso en el ámbito clínico (3):

1. Prohibición de su administración en personas con epífisis abiertas (sinónimo de placas de crecimiento, los niños y adolescentes en fase de crecimiento);
2. Uso continuo solamente por hasta 2 años.

La FDA determinó que niños y adolescentes no podrían usar la teriparatida porque ellos están en un ritmo natural de crecimiento y las células se están multiplicando a una gran velocidad, y además existe el temor de que el uso de un acelerador turbo (PTH) en organismos en rápido desarrollo podría causar transformación cancerosa en las células y en los tejidos expuestos.

Estas restricciones reflejan preocupaciones relacionadas con los riesgos y no seguridades ni certidumbres, y actualmente, no existen evidencias claras de que el uso prolongado de análogos de la PTH, de hecho, induzcan al surgimiento del osteosarcoma o de otros tipos de cáncer en el ser humano. Por el contrario, los estudios posteriores efectuados en animales (ratas y monos) para confirmar el aumento del cáncer, no consiguieron demostrar eso. Estos estudios posteriores llegaron a la conclusión de que el potencial oncogénico (propiedad de provocar cáncer) de la PTH está asociada a la dosis utilizada, muchas veces más grande que la dosis aprobada para el uso en humanos (4-6).

Aparte de eso, como parte de un acuerdo con el fabricante, la FDA solicitó también un acompañamiento a largo plazo del uso de la teriparatida, después de su aprobación. La vigilancia epidemiológica mostró que el riesgo de formación de osteosarcomas en pacientes tratados con teriparatida es semejante al que se verifica en la población en general. Por ejemplo, en 2007 ya existían aproximadamente 300.000 pacientes tratados con teriparatida y no existía una clara evidencia de que en las dosis recomendadas hubiera aumentado la tasa de cáncer de huesos con relación a la población no expuesta (7). En resumen, los estudios pre-clínicos y de vigilancia con PTH 1-84 y teriparatida no han mostrado cualquier tendencia de aumento del riesgo de cáncer en pacientes tratados con las dosis terapéuticas aprobadas. Aparte de eso, como ya se ha revisado anteriormente, los análogos de la PTH han sido testeados en adultos y en niños con hipoparatiroidismo y mostraron ser seguros.

¿Existe espacio para la terapia con PTH en la acondroplasia?

Ésta es la pregunta clave. Ahora llegó la hora de (intentar) responderla.

La primera cosa que necesitamos saber es que la PTH y/o la PTHrP no son antagonistas del FGFR3. Ellos trabajan de manera totalmente independiente unas con el otro, aunque ya sepamos que el FGFR3 puede reducir la disponibilidad de la PTHrP en la placa de crecimiento (8).

Y entonces, ¿estas dos proteínas pueden ser usadas en el tratamiento de la acondroplasia? Bien, como la PTH o la PTHrP no podrían bloquear al FGFR3, teóricamente sólo pueden superar una de las principales consecuencias de las acciones del FGFR3 en la placa de crecimiento, que es la reducción de la proliferación de los condrocitos.

Éste es un concepto interesante, el tratamiento de un desorden sin trabajar directamente en el agente causador. Sin embargo, ésa es exactamente la idea que está siendo aplicada en el desarrollo del análogo del CNP (BMN-111). El objetivo en este caso sería el de rescatar la proliferación de los condrocitos, que es perjudicada debido a la excesiva actividad del FGFR3.

La idea de utilizar PTH en la acondroplasia no es nueva. Volviendo al año de 2004, el grupo de Amizuka publicó un trabajo interesante, donde ellos testearon modelos de ratas para estudiar las consecuencias de apagar el FGFR3 o la PTHrP o ambos al mismo tiempo. Es bueno mirar las figuras 1 y 2 publicadas en su estudio, las cuales yo no reproduzco aquí por respeto a los derechos de autor (el acceso debe ser libre, después del registro dentro de la página web del editor).
La Figura 1 nos muestra las diferencias entre los modelos animales creados por ellos. 

Preste atención al tamaño de los huesos largos en las figuras 1A (rata normal, sin manipulación genética o wild type), 1B (FGFR3 negativo, PTHrP positivo) y 1C (FGFR3 positivo, PTHrP negativo). La Figura 1C es semejante a la de otros estudios que muestran modelos de ratas con acondroplasia. La Figura 1B realza el efecto proliferativo de la PTHrP: los huesos largos son más largos que los de la rata normal.

La Figura 2 muestra los cortes microscópicos de las placas de crecimiento correspondientes a las de la Figura 1. Preste atención a la misma secuencia de las figuras 1A, 1B y 1C. La Figura 2B muestra una camada proliferativa más grande de los condrocitos en comparación con el tipo normal en 2A, mientras que la Figura 2C evidencia la reducción del espesor de esta camada.

El estudio de Amizuka et al. es importante porque muestra los efectos naturales de ambos, el FGFR3 y la PTHrP. ¿Y ahora? ¿Se ha hecho algo también con la PTH? La respuesta es sí.

El año de 2007, Koso Ueda y cols. (10) publicaron un estudio en el cual se testeó el uso de una forma (sintética) recombinante de PTH en explantes de hueso de un modelo de rata con acondroplasia (ésos eran los huesos largos de rata retirados del animal y mantenidos en cultivo). La administración de la PTH rescató la camada proliferativa de los condrocitos, a pesar de la presencia del FGFR3 mutante hiperactivo. La PTH funciona. Vea las figuras que muestran las diferencias percibidas entre las diferentes camadas de condrocitos. El grupo de Ueda también publicó un pequeño trabajo en una reunión médica en 2009, que muestra más experiencias con el uso de la PTH en un modelo de rata con acondroplasia, otra vez con resultados positivos (11).

Recientemente, el grupo de Chen, que también se ha interesado mucho por el cartílago de la placa de crecimiento en la acondroplasia, publicó un estudio donde testearon la terapia a largo plazo en ratas acondroplásicas con una inyección intermitente de un análogo de la PTH (12). Los resultados son impresionantes en términos de proliferación de condrocitos y en la camada proliferativa de la placa de crecimiento, aunque los autores hayan resaltado que el rescate no fue completo. Importante, ellos descubrieron también que la producción del FGFR3 fue inhibida o reducida en animales tratados con la PTH. Vea, el ciclo se está cerrando, ¿no es verdad? El FGFR3 en exceso inhibe la producción de la PTHrP, la introducción de la PTH en la acondroplasia reduce la producción del FGFR3.

Veamos un poco más sobre el estudio del grupo de Chen (12), que trae varias ideas muy interesantes en términos de diseño, resultados y conclusiones. Los autores usaron un sistema de administración intermitente de PTH, asemejándose a la estrategia utilizada para el tratamiento de la osteoporosis en los seres humanos con los análogos de la PTH comercialmente disponibles. El uso intermitente de la PTH ha demostrado que induce la producción de hueso en la osteoporosis. Cuando se la usa continuamente, la PTH provoca osteoporosis entre otros disturbios metabólicos y nosotros, con seguridad, no vamos a querer eso. Así, por medio de la administración intermitente los autores muy probablemente pueden haber simulado la manera cómo la PTH podría ser usada en seres humanos para la acondroplasia.

En resumen

Resumiendo, la PTH y sus análogos representan una verdadera terapia potencial para la acondroplasia. Existen varias etapas a ser realizadas, en términos de comprensión de su mecanismo de acción y los efectos en los modelos animales, y también para decidir cuál el análogo que debe ser más seguro, aparte de explorar sus potenciales efectos indeseables antes de que pudiese ser utilizado en la clínica. Por ejemplo, en niños con hipoparatiroidismo, la PTH se mostró segura a largo plazo con pocos efectos colaterales gerenciables. Sin embargo, ellos tienen PTH bajo desde el inicio, lo cual no sería verdad en relación a un niño con acondroplasia. El uso de la PTH puede causar cálculos renales, un problema que no nos gustaría causar al paciente. ¿Cómo podemos manejar estos efectos? Lo que nosotros necesitamos son tests, con investigadores enfocados y diligentes y con los recursos suficientes como para poder realizar esos tests.

Una nota final

En esta serie de artículos sobre la PTH nos acercamos hacia una nueva frontera. Decidir trabajar con una molécula conocida en una nueva indicación, especialmente si es una condición rara que afecta a niños, no es un paso fácil de ser dado. Existen una serie de riesgos involucrados, desde la salud del niño afectado hasta el dinero que deberá ser invertido. Sin embargo, si solamente nos sentamos y esperamos que caiga la fruta más fácil de recoger del árbol  (the low hanging fruit) – ya que éste es el comportamiento común dentro de la industria – poco se conseguirá. En los dos últimos años, hice contacto con cuatro diferentes industrias farmacéuticas o de biotecnología que están desarrollando algún análogo de la PTH o de la PTHrP. Recibí respuestas educadas explicándome que sería difícil abordar la indicación en aquel momento, o simplemente no recibí respuesta alguna. Bien, yo creo que la acondroplasia es tratable, pero es el tipo de condición el cual no vería fácilmente una verdadera atención de los grandes patrocinadores de la salud. Son aquéllos que se encuentran directa o indirectamente afectados, quienes deberán cambiar el futuro.

Me doy cuenta de que extendí mucho en esta serie de artículos sobre la PTH. El objetivo es siempre uno: el de informar, para compartir conocimiento, intentando no ser excesivamente técnico. Es el lenguaje científico el que impide que muchas personas interesadas entiendan lo que realmente está sucediendo con la acondroplasia. La falta de formación científica podría ser una especie de barrera que hace con que las personas que se ven ante lo inevitable apenas se sienten a esperar. Deseo que estos artículos que estoy publicando ayuden a la comunidad de la acondroplasia a obtener más conciencia con relación a la ciencia en curso para hacerse más fuertes. Será esa fuerza la que podrá hacer la diferencia para nuestros hijos. Podemos hacer más.

Bien, estamos lejos del final. Existen otras posibles soluciones terapéuticas en espera de análisis. Estaré trayendo una nueva en el próximo artículo. No es realmente nueva, pues ya fue abordada en uno de los primeros artículos de este blog.

Referencias

1. Divieti P et al. Receptors specific for the carboxyl-terminal region of parathyroid hormone on bone-derived cells: determinants of lig and binding and bioactivity. Endocrinology 2005;146 (4): 1863–70.
2. Vahle JL et al. Skeletal Changes in Rats Given Daily Subcutaneous Injections of Recombinant Human Parathyroid Hormone (1-34) for 2 Years and Relevance to Human Safety.Toxicol Pathol 2002; 30: 3312-21.
4. Vahle JL et al. Bone neoplasms in F344 rats given teriparatide [rhPTH(1-34)] are dependent on duration of treatment and dose. Toxicol Pathol 2004;32(4):426-38.
5. Vahle JL et al. Lack of bone neoplasms and persistence of bone efficacy incynomolgus macaques after long-term treatment with teriparatide [rhPTH(1-34)]. J Bone Miner Res 2008; 23:2033–9.
6. Jolette J. et al. Defining a non carcinogenic dose of recombinant human parathyroid hormone 1–84 in a 2-year study in Fischer 344 rats.ToxicolPathol 2006; 34: 929-40.
7. Harper KD et al. Osteosarcoma and teriparatide? (letter) J Bone Miner Res 2007; 22:334.
8. Chen L et al.  A Ser (365) -->Cys mutation of fibroblast growth factor receptor 3 in mouse down regulates Ihh / PTHrP signals and causes severe achondroplasia. Hum Mol Genet 2001; 10(5): 457-65. 
Signalling by fibroblast growth factor receptor 3 and parathyroid hormone-related peptide coordinate cartilage and bone development. Bone 2004; 34(1): 13-25.
10. Ueda et al. PTH has the potential to rescue disturbed bone growth in achondroplasia. Bone 2007; 41: 13–18.  
11. Ueda K et al. Effect of rhPTH on bone growth disturbance in achondroplastic mouse. Bone 2009; 45 (Suppl 2): S57-8. doi:10.1016/j.bone.2009.04.041. 
12. Xie et al. Intermittent PTH (1-34) injection rescues the retarded skeletal development and postnatal lethality of mice mimicking human achondroplasia and thanatophoric dysplasia. Hum Mol Genet 2012; 21(18): 3941-55.

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