Un estudio
publicado recientemente (1) refuerza la importancia de la vía de la cinasa de
proteína activada por mitógeno (MAPK) para el crecimiento óseo. Geister y
colegas, investigadores de Michigan y San Francisco, EE.UU., describen las consecuencias
de una mutación recientemente identificada en el gen que codifica (realiza la
instrucción bioquímica para generar) el receptor del péptido natriurético tipo
C (CNP) (llamado Npr2) lo que lo convierte en inactivo.
- Geister KA et al. A novel
loss-of-function mutation in Npr2 clarifies primary role in female
reproduction and reveals a potential therapy for acromesomelic dysplasia,
Maroteaux type. Hum Mol Gen 2012; 1–13. doi:10.1093/hmg/dds432
Los autores
encontraron que el receptor del CNP incapaz conduce a un trastorno del
crecimiento que se asemeja a una rara síndrome humana llamada displasia
acromesomélica, tipo Maroteux.
Este síndrome
se caracteriza por enanismo con huesos cortos. En resumen, se informó el efecto
sobre el crecimiento óseo en ausencia de la señalización del CNP en
condrocitos, y por consiguiente en la placa de crecimiento. Ahora, imagine lo
que los investigadores hicieron para superar la presencia del mal
funcionamiento de la señalización del CNP en sus modelos de animales. Si has
pensado que han interferido en la cascada de señalización del receptor de
factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3 (FGFR3), tienes razón. Los
objetivos fueron las enzimas llamadas MEK1 y MEK2 y, con el uso de inhibidores
específicos, fueron capaces de recuperar el crecimiento óseo sus modelos
animales.
Obviamente,
también llegaran a la conclusión de que esta estrategia se puede utilizar para
tratar otras condiciones en las que la ruta de MAPK es importante, tales como
la acondroplasia.
La
acondroplasia y el FGFR3
Siempre es
bueno mejorar nuestro conocimiento sobre la biología de la acondroplasia. La
acondroplasia es causada por una mutación de ganancia de función en el gen que codifica el FGFR3. En la placa de crecimiento, la función natural del FGFR3 es
reducir la tasa de crecimiento, actuando conjuntamente con varios otros
agentes, tales como el CNP.
Debido a la
mutación, el FGFR3 está trabajando (señalizando) en exceso, causando marcada
reducción de la proliferación (multiplicación) y la maduración (hipertrofia) de
los condrocitos, las células responsables de la estructura de la estructura que
será la base para la formación de hueso nuevo. El resultado de la señalización
fuerte del FGFR3 es que el individuo afectado tendrá huesos más cortos y un
canal estrecho de la columna vertebral, que a su vez darán lugar a las
consecuencias clínicas comúnmente observadas en la acondroplasia. Hemos
comentado este tema aquí, pero lo estamos visitando de nuevo debido a
la información que estudios como el de Geister et al. y de otros investigadores
traen a la luz.
El FGFR3 es
una antena. Una antena que funciona con MAPK
FGFR3 es un
tipo de antena celular. Se encuentra atravesado en la membrana celular de los
condrocitos y actúa como un transmisor de señales del entorno para el núcleo de
la célula, permitiendo a la célula responder apropiadamente a tales estímulos
externos. Pero, ¿cómo FGFR3 trabaja? Como usted sabe, proteínas como el FGFR3
son moléculas orgánicas que tienen propiedades químicas que las ponen activas
(y también se llaman enzimas). El FGFR3 responde a la ligación de un FGF en su
parte que se encuentra fuera de la célula y, a su vez, activa una cascada de
otras enzimas situadas dentro de la célula, que desencadenan una respuesta
celular a través de la estimulación del núcleo para conectar o desconectar
genes que codifican otras proteínas. Estas proteínas recién formadas permiten
que la célula responda al estímulo producido por la unión original del FGF con
el FGFR3.
FGFR3 y MAPK
Veamos con
más detalle la cascada enzimática del FGFR3. La principal cascada de
señalización desencadenada por el FGFR3 es la ruta de la MAPK. Mira a la
siguiente figura en que se muestran las principales enzimas que intervienen en
la reacción iniciada por el FGFR3.
También puede
visitar otras fuentes para verificar esta cascada enzimática. Por ejemplo, la
revisión por el Dr. William Horton publicada aquí (acceso
gratuito) contiene una ilustración didáctica que muestra esta cascada.
En resumen,
cuando dos FGFs (verde) se unen a la porción extracelular de dos FGFR3 (rojo)
vecinos, se produce un acoplamiento (llamado dimerización) de las dos moléculas
de FGFR3 y esta reacción causa un cambio en la posición de una parte
intracelular de los receptores que a su vez, atraerá moléculas vecinas y
proteínas como las FRS2a, Sos y Grb produciendo una transferencia de iones de
fósforo, un fenómeno que representa la activación de enzimas. La activación de
estas proteínas desencadena la activación de la cascada de enzimas de la ruta
de MAPK, a continuación, comenzando con Ras, Raf, MEK y ERK y p38. La ERK y la
p38 activadas se mueven al núcleo y desencadenan la activación de los
genes-objetivo para provocar cambios en el comportamiento celular. Esto no es
fácil de entender. Se necesita tiempo para digerir la complejidad de estas
reacciones moleculares. No vamos a hablar más de estos detalles químicos.
El CNP actúa
inhibiendo la vía MAPK. Podríamos hacer lo mismo?
El CNP actúa
bloqueando la señalización producida por la proteína Raf. Visita la revisión
del Dr. Horton y mira la figura que muestra la cascada del FGFR3. También se
muestra la interacción del CNP y la cascada de MAPK. Mediante la reducción de
la actividad de la cascada de MAPK, el CNP restaura el crecimiento óseo.
Podemos hacer lo mismo con compuestos sintéticos? Se puede bloquear la vía
MAPK? La respuesta es sí. El problema principal aquí es que las enzimas MAPK
juegan un papel clave en reacciones celulares en todos los tejidos del cuerpo,
y parece demasiado arriesgado bloquear una de estas moléculas para el
crecimiento óseo.
Pero esto no
es exactamente lo que hace el CNP? Él está presente en todos los tejidos del
cuerpo cuando se inyectan en animales de ensayo descritos en los estudios
publicados?
La razón por
la cual está siendo un análogo de CNP buscado para convertirse en una terapia
para la acondroplasia es que se ha demostrado que este péptido tiene
importancia biológica específicamente y casi sólo a la placa de crecimiento.
Sin embargo, ¿para un compuesto fabricado diseñado para bloquear, por ejemplo,
las enzimas MEK, como se puede hacerlo que sólo los MEKs producido por los
condrocitos en la placa de crecimiento sean bloqueados?
Imagine que
se traga una pastilla que contiene el inhibidor de MEK que se absorbe después
en el intestino. ¿Como este compuesto anti-MEK "sabe" que no debe
bloquear las MEKs producidas en las células intestinales? Fármacos clásicos por
lo general no tienen GPS para ayudarles a encontrar el camino, no saben lo que
es la célula-objetivo correcta.
Hay varios
anti-Raf, anti-MEK y anti-ERK ya en el mercado o en desarrollo para tratar una
variedad de condiciones, más en particular el cáncer (2). Algunos, como vemurafenib (enlace en
Inglés), un anti-Raf (un Raf mutado), ya se está utilizando para tratar el melanoma.
Cuando la
enfermedad a tratar es un cáncer devastador, hay menos preocupación sobre los
efectos secundarios potenciales, los llamados efectos fuera-de-objetivo. Sin
embargo, generalmente para condiciones no malignas y crónicas, y otros
trastornos a largo plazo, debe hacerse un juicio equilibrado. Si el fármaco
produce muchos efectos secundarios potencialmente peligrosos, puede ser que no
vale la pena investigar sobre su uso para estas condiciones.
Medicamentos
para la placa de crecimiento necesitan GPS
Por eso,
aunque hay varios medicamentos cuyos objetivos son la cascada de MAPK, que no
vemos investigación dirigida a examinar la posibilidad de usarlos para tratar
la acondroplasia. Es pesado y "lleno de riesgo" el gasto de recursos
para encontrar un buen GPS para estos medicamentos. Pues bien, la placa de
crecimiento no es exactamente Times Square o la Torre Eiffel, se parece más a
una aldea remota de la selva amazónica, donde se necesita mapas, GPS y equipo
para encontrarla. También ya revisamos este tema en este artículo anterior.
Comentarios
Después de
todo, la buena noticia de estudios como éste de Geister y sus colegas, es el
hecho de que se han publicando más y más evidencia acerca del concepto de
bloqueo de la MAPK para tratar la acondroplasia.
Este artículo
también refuerza la idea de que la vía MAPK, y especialmente la enzima ERK y
sus objetivos en el núcleo de los condrocitos parecen ser esenciales para el
crecimiento del hueso.
Como mencioné
en un artículo reciente, estamos llegando a un punto en que ya no se preguntará
si hay terapia para la acondroplasia, se preguntará cual la que usaremos para
tratar a nuestros hijos.
Referencias
1. Geister KA et al. A novel loss-of-function mutation in Npr2 clarifies primary role in female reproduction and reveals a potential therapy for acromesomelic dysplasia, Maroteaux type. Hum Mol Gen 2012; 1–13. doi:10.1093/hmg/dds432.
2. Santarpia L et
al. Targeting the MAPK-RAS-RAF signaling pathway in cancer
therapy. Expert Opin Ther Targets 2012;16(1):103-119. (acceso gratuito).
Traducción: Google translator, con revisión del autor.
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