Traducción: Maria Cristina Terceros
Pescando
nuevas drogas
Actualmente,
una de las estrategias más utilizadas para descubrir nuevas potenciales drogas
es una denominada high throughput screening (o cribado o selección de alta
capacidad en traducción libre; HTS; enlace en inglés). Ésta es una técnica a
través de la cual el investigador es capaz de probar millares de compuestos
durante un corto periodo de tiempo, permitiendo encontrar aquéllos que tienen
mejor / mayor afinidad con un objetivo específico. En otras palabras, los
investigadores pescan nuevas potenciales drogas atrayéndolas usando cebos o
carnadas específicas (por ejemplo, puede ser el receptor del factor de
crecimiento de fibroblastos tipo 3, FGFR3). Otra manera de entender esta
técnica es pensar que se trata de una especie de filtro. Se coloca el café en
polvo en el filtro, se añade agua caliente y la taza será llenada apenas con un
líquido oscuro, rico y sabroso.
Muchas
de las drogas anti-cáncer actualmente disponibles de la nueva generación fueron
descubiertas usando HTS y los investigadores continúan usando esa técnica para
descubrir más. Es de esa manera que la nueva y potencial droga que da el título
a este artículo fue identificada. Vamos a analizar brevemente cómo esa droga
podría dirigirse hacia una nueva estrategia contra el FGFR3 mutante y ver si
ella podría ser usada en la acondroplasia.
Los
inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) y cómo ellos funcionan
Actualmente,
muchos de los nuevos TKI utilizados en el tratamiento del cáncer, tales como
imatinib y el dovitinib (también conocido como TKI-258, un pa-inhibidor de
FGFR), funcionan a través del bloqueo de una región específica dentro del
dominio de la tirosina quinasa de la enzima receptora-objetivo (diana)
denominada ATP pocket o,
literalmente, bolsillo de ATP.
Vamos
a traducir esta frase bastante llena de jerga en algo comprensible. El artículo anterior del blog describe el modo de actuar de los TKI (y incluye un enlace
con una animación que muestra cómo es que funciona el TKI), pero, en resumen,
estos compuestos inhibidores son como la capa del enchufe eléctrico (figura).
Cuando
uno de esos agentes se une al bolsillo del ATP, impide la carga eléctrica de la
tirosina (un aminoácido, una parte de la estructura de la enzima), lo que a su
vez impide la unión y la activación (el encendido) de las enzimas vecinas. Esto
es lo que llamamos de vía o cascada enzimática, donde una enzima activada,
activa la siguiente y así en adelante, como si se tratase de un efecto dominó
(el cual analizamos aquí). Cuando nosotros tapamos el enchufe, nadie puede
encender una licuadora. ¿No es verdad?
Las
células cancerígenas utilizan enzimas tales como el FGFR3 para estimular el
núcleo de la célula a seguir multiplicándose. Estas enzimas desencadenan
cascadas que aceleran la duplicación celular (proliferación) y retrasan el
proceso de muerte natural de las células (apoptosis). Entonces, es por este
motivo que hay tanta inversión en esta área. Si bloqueamos los estimuladores,
el cáncer pierde la capacidad de progresar y puede ser más fácilmente (si es
que podemos decirlo así) combatido.
También
mencionamos anteriormente en otros artículos del blog que las proteínas
(enzimas) pueden tener varias acciones diferentes, dependiendo de su secuencia
de aminoácidos y de su configuración estructural. Regiones tales como los
bolsillos de ATP son consideradas lugares activos naturales de la enzima.
Drogas que actúan en estos lugares activos son descritos como teniendo un modo ortostérico de acción (del griego =
lugar correcto, traducción libre). Sin embargo, no todas las drogas reaccionan
directamente a través de esta forma ortostérica de acción. Ellas también pueden
interferir en la actividad de la enzima en otros lugares a lo largo de su
estructura. Cuando eso sucede, los investigadores clasifican esas drogas como
poseedoras de un modo alostérico de
acción (del griego = otro lugar, traducción libre. Este enlace en inglés que
nos conduce a la Wikipedia nos da una explicación interesante sobre este tema).
En este contexto, como mencionado anteriormente, los TKIs clásicos funcionan
bloqueando los bolsillos de ATP, lugares
activos naturales de las enzimas receptoras, de manera que tienen un modo de
acción ortostérico.
Debemos
recordar que los FGFRs están divididos en tres partes, también llamadas
dominios:
- Extracelular;
- Transmembrana;
- Intracelular o tirosina quinasa
Parte
del receptor de la enzima se localiza en el exterior de la célula, funcionando
como una antena química. Existe una parte transmembrana, la cual atraviesa la
pared celular y es el local donde, en el FGFR3, está localizada la mutación que
causa la acondroplasia (figura).
Y,
finalmente, está el dominio intracelular, donde los bolsillos de ATP están
localizados, la parte responsable por el encendido de la cascada química que
muchas veces mencionamos en los artículos de este blog. De esta manera, para
que un TKI clásico ejerza su acción, tiene que entrar en la célula.
Sorpresas
Recientemente,
Bono F et al, C y Herbert et al. (1,2) publicaron un par de estudios donde
buscaban candidatos para potenciales nuevas drogas para bloquear los receptores
de tirosina quinase (RTK). Sorprendentemente, durante los análisis, ellos
descubrieron que una de las moléculas, aunque no tuviese una afinidad especial
con el receptor (la carnada, el cebo recuerden, ellos estaban pescando), fue
capaz de reducir la actividad del receptor. Aun testeando, probando este
compuesto, al cual ellos le dieron el nombre de SSR128129E, descubrieron que
funciona por medio de una interacción con el receptor fuera de la célula, de
forma alostérica. Estos dos padrones: trabajar fuera de la célula y un modo
alostérico de acción hacen de este nuevo compuesto el primer representante de una
nueva clase de inhibidores de enzimas receptoras, tal y como fue interpretado
en una nota editorial de la revista Cancer Discovery. (3)
En
el caso de la SSR128129E, una de sus características es que ella no bloquea la
actividad del FGFR por completo, apenas la reduce, lo que ya es una propiedad
bastante interesante. Debemos recordar que tanto el exceso como la carencia de
actividad de una proteína pueden causar problemas para un adecuado
funcionamiento de una célula. En el caso del FGFR3, la superactividad lleva al
comprometimiento del crecimiento del hueso (como lo vemos en la acondroplasia)
y la ausencia del FGFR3 puede también traer problemas de salud en modelos
animales y en seres humanos. (4,5) Si pudiésemos reducir significativamente la
acción del FGFR3 hiperactivo, esto podría ser suficiente para rescatar el
crecimiento normal o casi normal del hueso.
El
segundo resultado positivo es sobre la localización de la acción. Una vez
funcionando fuera de la célula, no tendría que atravesar la membrana celular,
una de las barreras naturales para cualquier droga con un objetivo
intracelular.
La
tercera propiedad positiva es que ella parece ser bastante específica para
FGFRs, no reaccionando con los demás receptores de la pared celular. Esto es
muy, pero muy importante, ya que uno de los más grandes desafíos de los TKI
clásicos es que ellos no son lo suficientemente específicos contra los FGFR (o
particularmente FGFR3), para permitir su uso en la acondroplasia (como en el
caso del TKI-258) y otros muchos inhibidores de FGFR disponibles ya revisados
en artículos anteriores del blog.
Una
cuarta información positiva es que, tradicionalmente, los inhibidores (o
moduladores alostéricos, otra forma de nombrarlos) tienden a producir menos
toxicidad que los fármacos ortostéricos clásicos.
Directo al punto: se trata de una opción para
la acondroplasia?
Los investigadores estaban buscando nuevos
inhibidores de FGFRs y la molécula que descubrieron es un inhibidor pan-FGFR.
Esto significa que debido a la fuerte homología entre los receptores (que son
muy similares en estructura), el fármaco funciona contra todos los cuatro FGFR
conocidos. A partir de un primer análisis no sería apropiado para uso en
cuerpos en crecimiento, ya que éstos, naturalmente, dependen de un adecuado
funcionamiento de estos receptores químicos. Sin embargo, antes de decir que no
a ciegas, este podría ser el caso para poner a prueba en un modelo de cultivo
celular de la acondroplasia. Los investigadores probaran el SSR128129E en
varios modelos de cáncer y la respuesta fue positiva. Ya sea que este compuesto
particular no se puede utilizar en la acondroplasia, el descubrimiento de esta
nueva clase de fármacos se abre una puerta para explorar moléculas específicas,
lo cual es una perspectiva interesante.
Resumen
Fue descrita el primero compuesto de una nueva
clase de inhibidores de FGFR:
Trabaja fuera de la célula en las cuatro FGFR,
de forma alostérica;
No bloquea completamente la actividad de FGFR;
Funciona en las células cancerosas que
presentan sobreexpresión o la hiperactividad de FGFR.
Novedad
Hace unos días, en otro estudio se trata de
una estrategia que hemos discutido aquí probado con éxito en contra de su uso
otro receptor enzima. Vamos a explorar este estudio en el próximo artículo,
teniendo en cuenta las posibles correlaciones con acondroplasia y FGFR3.
Referencias
1. Bono F et al. Inhibition of tumor angiogenesis and growth by a
small-molecule multi-FGF Receptor blocker with allosteric properties. Cancer
Cell 2013;23:477–88.
2. Herbert C et al. Molecular mechanism of SSR128129E, an extracellularly acting, small-molecule, allosteric inhibitor of FGF receptor signaling. Cancer Cell 2013;23:489-501.
3. Research Watch: Targeted therapy. A first-in-class FGFR Inhibitor
suppresses tumor growth Cancer Discovery. Published online first April 25,
2013; doi:10.1158/2159-8290.CD-RW2013-088.
5. Toydemir RM et al. A novel mutation in FGFR3 causes
camptodactyly, tall stature, and hearing loss (CATSHL) syndrome. Am
J Human Genet 2006;79(5):935–41.
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