Traducción: MaCriTeS
El
FGFR3 en el crecimiento óseo
El
crecimiento óseo es el resultado de la interacción de un gran número de
proteínas y de moléculas semejantes, que trabajan acelerando o reduciendo la
velocidad del crecimiento (Mackie
EJ et al. 2011). En la acondroplasia, existe apenas un problema: uno de los
principales reductores de velocidad, la proteína denominada receptor del factor
de crecimiento de fibroblastos tipo 3 (FGFR3), es hiperactiva y, por eso,
compromete el crecimiento óseo global, llevando a los aspectos clínicos de esta
condrodisplasia (condro = cartílago; displasia = mala formación, o mala
formación del cartílago). El FGFR3 permanece hiperactivo debido a un simple
cambio de aminoácidos en su estructura molecular, causada por un cambio
correspondiente de un único nucleótido en el gen FGFR3 (revisado aquí).
El
FGFR3 fue identificado como el agente causador de la acondroplasia en 1994
(siga este link
para ver uno de los primeros trabajos sobre el tema). Desde entonces se
aprendió mucho sobre cómo él ejerce sus efectos en el cartílago de la placa de
crecimiento (Foldynova-Trantirkova
S et al., 2012). En otras palabras, la cascada química ordenada por el
FGFR3 (revisado aquí
anteriormente) es ya razonablemente conocida.
En resumen, el FGFR3 funciona de
dos maneras:
- Reduciendo la proliferación de los condrocitos, las células en el interior del cartílago de la placa de crecimiento, responsables por la construcción del molde de cartílago que será substituido por tejido óseo;
- Interfiriendo con la transición de los condrocitos hacia el estado de hipertrofia (maduración).
La
consecuencia de esos dos efectos es que, con menos células produciendo el molde
de cartílago, menos tejido óseo será formado, dando como resultado huesos más
pequeños y más estrechos.
La
mejor manera de llegar al punto B desde el punto A es una línea recta pero, si
existe algún obstáculo en el camino, vea otras opciones.
Cuando
queremos tratar una condición clínica específica, la mejor estrategia será la de
interferir directamente con el agente causador. Sin embargo, como eso no
siempre es posible (todavía no, ya que aun se necesitan muchos avances en la
ciencia para conseguirlo), los médicos pueden prescribir medicamentos que
interfieren en las reacciones químicas conocidas e importantes para que aquella
condición clínica específica suceda. Por ejemplo, el verdadero motivo por el
cual una persona irá a tener presión arterial elevada (hipertensión), no es
totalmente comprendido todavía, pero varias de las reacciones químicas dentro
del cuerpo que hacen que la persona tenga presión arterial elevada, lo son. De
esta manera, muchos medicamentos que funcionan sobre estas reacciones,
reduciendo la presión sanguínea, han sido desarrollados y están disponibles en
las farmacias.
Algo
semejante sucede con la acondroplasia. Si bien el desarrollo de una droga con
acción directa contra el FGFR3 se encuentra todavía en etapa pre-clínica
(existen algunos buenos candidatos en el laboratorio), existe por lo menos una
de estas opciones alternativas que está entrando en la etapa clínica de su
desarrollo. El estudio
clínico de fase 1 del análogo del péptido natriurético del tipo C (CNP) BMN-111
acaba de ser terminado, de acuerdo con el clinicaltrials.gov.
El CNP no interfiere directamente con el FGFR3, pero funciona neutralizando
parte de sus efectos, pudiendo restablecer parcialmente el crecimiento óseo, de
acuerdo con estudios
ya realizados en animales.
Los
muchos agentes dentro de la placa de crecimiento
El CNP
es uno de aquellos muchos factores que mencioné en el inicio de este artículo,
teniendo un efecto estimulador sobre el crecimiento óseo. Cuando se estudian
los complejos mecanismos químicos que rigen el desarrollo de la placa de
crecimiento, se aprende sobre otros agentes que podrían ser explorados como una
opción potencial para combatir la inhibición del crecimiento óseo vista en la
acondroplasia. Una de esas opciones que viene ganando relevancia en los últimos
años es la proteína que tiene el nombre de proteína
relacionada con la hormona
de las paratiroides (o péptido para algunos autores, PTHrP).
PTHrP
e PTH
La
PTHrP es una proteína íntimamente relacionada con la PTH, la hormona que tiene
un papel crucial en la salud de los huesos, ordenando el metabolismo del calcio
y del fósforo, y las actividades de los osteoblastos (las células óseas que
construyen el hueso) y los osteoclastos (las células óseas que absorben el hueso).
La carencia de PTH desemboca en problemas óseos y en disturbios del calcio y
del fósforo en la sangre, causando importantes complicaciones clínicas. La
homología (semejanza) entre la PTH y la PTHrP es grande. Ambas tienen una
estructura bastante semejante en la denominada extremidad C-terminal. Antes de
continuar, es bueno saber que cuando se ve una cadena de aminoácidos de una
proteína, en una extremidad necesariamente se encontrará una estructura de ácido (la parte C-terminal) y en la otra
una estructura amino (la parte N-terminal).
Es muy importante saber sobre esto porque cada una de estas estructuras genera
funciones diferentes para la proteína.
Más
importante todavía, en el hueso, tanto la PTH como la PTHrP ejercen sus
funciones (o señalizan) a través del acoplamiento con el mismo receptor de
membrana celular denominado receptor de PTH tipo 1 (PTHR1). Por eso, es lógico
esperar que las reacciones causadas por la PTH y por la PTHrP pudieran ser
bastante semejantes. Usted debe recordar que cuando hablamos de receptores de
membrana celular, podemos pensar en una especie de antena de recepción de
señales (químicas) a partir del exterior de la célula que los transmite hacia
el núcleo de la célula, donde la respuesta celular será generada de acuerdo al
mensaje recibido.
Existen
algunas diferencias relevantes entre la PTH y la PTHrP. Mientras que la PTH es
producida a través de las glándulas paratiroides y circula en la corriente
sanguínea, a la PTHrP se la encuentra en muchos tejidos del cuerpo, pero sus
funciones exactas en esos locales no son completamente comprendidas y podrían no ser relevantes. Parece
que la PTHrP ejerce diversas funciones de control de las células después del
nacimiento, pero la importancia de estas funciones en una situación normal, aún
debe ser establecida (McCauley & Martin, 2012). Tanto cuanto sabemos, el local
más relevante donde la PTHrP ejerce su función es exactamente el cartílago de
la placa de crecimiento.
La
PTHrP en la placa de crecimiento del cartílago
El
principal efecto de la PTHrP en la placa de crecimiento es de mantener a los
condrocitos en un estado de proliferación (en otras palabras, mantenerlos
multiplicándose). Teniendo en mente que tanto la PTH como la PTHrP utilizan el
mismo receptor, hace sentido pensar que la PTH podría actuar de la misma manera
que la PTHrP en los condrocitos.
Para
aumentar la complejidad, la PTHrP actúa conjuntamente con otro modulador de
crecimiento muy importante llamado Indian
Hedgehog (IHH, o puerco espín: estoy de acuerdo con usted, los científicos son
muy creativos para poner nombres a las moléculas orgánicas). El IHH es
fundamental para el desarrollo de la placa de crecimiento, y una de sus
acciones es estimular las células en el pericondrio (la estructura que circunda
a los condrocitos y a la matriz cartilaginosa) y los condrocitos de la zona de
reposo (resting zone) para liberar
PTHrP, que a su vez, cuando se une a la PTHR1, induce a los condrocitos a
proliferarse y los impide de iniciar el proceso de maduración. Cuando los
condrocitos estimulados se alejan del local donde la PTHrP es liberada, ellos
comienzan a madurar (se hipertrofian) y entrar en la siguiente etapa de su
ciclo de vida. Hay una excelente revisión del Dr. Henry
Kronemberg, donde él describe el desarrollo y crecimiento óseo y las
funciones de la PTHrP y del IHH en el cartílago de la placa de crecimiento (Nature,
2003).
¿El FGFR3
reduce la producción de PTHrP?
Como
vimos antes, el FGFR3 reduce el ritmo de proliferación y de maduración de los condrocitos. El FGFR3 realiza eso
súper-estimulando dos importantes cascadas de señalización dentro del
condrocito, las vías de la MAPK y de la STAT1 (comentadas aquí).
Ahora, pensemos en esto: la IHH es una proteína producida por condrocitos
hipertróficos (maduros), las células al finalizar el ciclo de crecimiento
dentro del cartílago. Es razonable pensar que el FGFR3, reduciendo el número de
condrocitos que alcanzan la etapa de la hipertrofia, podría reducir la cantidad
de producción de IHH. Esto, a su vez, podría llevar a una reducción de la
PTHrP, que sabemos que estimula a los condrocitos a la proliferación. Así
también es razonable pensar que una parte de las acciones del FGFR3 en el
control del crecimiento óseo es indirecta, a través de la reducción de la
disponibilidad de la PTHrP. En realidad, ya existen evidencias de ese efecto (Chen
L et al., 2001).
En
este artículo, realizamos una breve revisión de algunas propiedades de la PTH y
de la PTHrP. En el próximo, comenzaremos a explorar el uso potencial de la PTH
o de la PTHrP como tratamiento para la acondroplasia.
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