Tratando la acondroplasia: noticias sobre el desarrollo clínico del vosoritide.

Traducción: Maria Cristina Terceros

El 20 de abril, durante el evento del R&D Day llevado a cabo en Nueva York, la empresa Biomarin presentó una actualización sobre el activo estudio de fase 2 con el vosoritide (BMN-111) para la acondroplasia.

En resumen, ellos mostraron que:

1. Entre los participantes inscritos dentro del tercer grupo (15mcg/kg), los efectos sobre la velocidad de crecimiento se mantuvieron pasado un año de exposición al análogo del péptido natriurético tipo C (CNP). La ganancia media anual en la velocidad de crecimiento con esta dosis es de 50% en comparación con la velocidad media de crecimiento antes de comenzar la aplicación de la droga;

2. Después de que todos los participantes de la primera y de la segunda cohortes (dosis más bajas) hubieron migrado para la dosis más elevada (15mcg/kg), la tasa de velocidad de crecimiento medio anual aumentó y se igualó con la del tercer grupo, lo que muestra que los efectos observados con el vosoritide son dosis-dependiente (Tablas 1 y 2 de la nota de prensa de la BioMarin);

Tabla 1: Distribución y demografía de los participantes.

* Los participantes tuvieron la dosis aumentada para 15 mcg/kg/día pasados por lo menos 6 meses pasados por menos 6 meses a 2,5 y/o 7,5mcg/kg/día; 4 de los 16 individuos originales en las cohortes no iniciaron la dosificación de 15 mg/kg/día debido a la: decisión de retirarse del estudio (2), rechazo a entrar en el estudio de extensión (1), y cierre de la placa de crecimiento (1). Fuente: comunicado de prensa de la Biomarin, enlace (link) abajo.

Tabla 2: Vosoritide. Resumen de los resultados de la eficacia del estudio de fase 2 realizado en niños con acondroplasia.

* P-valor nominal, no corrigido para multiplicidade. ** La media del cambio de la velocidad de crecimiento anualizada a partir de la línea de base aumenta para 2,0 cm/año (50% de aumento), si es que un paciente que perdió la mayor parte de las dosis entre 6 y 12 meses llega a ser excluido del análisis. Fuente: comunicado de prensa de Biomarin (enlace – link abajo).

3. El perfil de seguridad de ambas dosis de 15 mcg/kg y de 30 mcg/kg es semejante. Ningún evento adverso grave fue relatado hasta este momento. La mayoría de los participantes relató reacciones en el lugar de la inyección, que generalmente desaparecían en el lapso de una hora, pasada la administración. Hubo también dos eventos transitorios relacionados con hipotensión (caída de presión arterial);

4. Fue observada una ligera tendencia hacia la disminución en la desproporcionalidad, pero la BioMarin cree que será necesario más tiempo o un estudio controlado para evaluar si el vosoritide sería efectivamente capaz de mejorar esta característica clínica de la acondroplasia (Figura 1, a partir de la presentación de la BioMarin).

Figura 1. Efecto del vosoritide en la proporcionalidad.

5. El laboratorio planifica esperar más datos de la cuarta cohorte antes de decidir la dosis a ser utilizada en el estudio de fase 3;
 
6. El estudio de fase 3 está previsto para comenzar a fines de 2016;

7. Existen planes también para iniciar un estudio de fase 2 en niños más pequeños (de menor edad);

Lo que no fue dicho

La mayor parte de las informaciones proporcionadas en la reunión de los días pasados, ya estaba disponible, a partir de presentaciones públicas anteriores. Es bueno saber que el vosoritide sigue mostrando un perfil de seguridad favorable, y que su efecto es sostenible a largo plazo (hasta ahora no ha sido observado efecto de tolerabilidad a la droga).

También es bueno saber que puede haber un efecto positivo en la desproporcionalidad del cuerpo, aunque aún sea necesaria la confirmación, ya que una mejoría en este aspecto clínico de la acondroplasia podría traer un relevante impacto positivo en la vida para los individuos afectados.

Sin embargo, algunos aspectos del estudio de fase 2 no fueron mencionados durante la presentación. Por ejemplo, no fueron mencionados datos preliminares sobre la eficacia de la dosis de 30 mcg/kg. Eso puede estar relacionado con el hecho de que algunos de los participantes podrían no haber todavía concluido los primeros seis meses de terapia, lo que daría resultados incompletos. Sin embargo, durante la misma presentación, Biomarin describió datos bastante precoces y parciales de otro proyecto en desarrollo para la hemofilia, entonces no es fácil comprender por qué ninguna información ha sido divulgada sobre la eficacia del vosoritide en la cuarta cohorte.

Aparte de eso, sería bastante informativo saber más sobre los planes para comenzar con una dosis más elevada en el estudio de fase 2 (hasta 60 mcg/kg de acuerdo con el registro en el clinicaltrials.gov) una vez que la dosificación actual en prueba (test), 30 mcg/kg, se ha mostrado segura. Nuevamente, esto podría ser debido a que todavía no existen dados completos sobre la eficacia de esta dosificación, pero por otro lado, el estudio es abierto y los datos estarían disponibles inmediatamente.

Pienso que para un programa tan importante y relevante, mientras mayor sea la información proporcionada, mejor será el gerenciamiento de las expectativas. Esto tiene aún más relevancia ahora con la publicación reciente del estudio con un inhibidor de tirosina quinasa en desarrollo por la empresa Novartis, que parece bloquear el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) de un modo razonablemente específico, y que mostró ser más eficaz que el BMN- 111 en el mismo modelo de rata usada en las pruebas (tests) pre-clínicas con este análogo del CNP (1).

Enlaces (links) relacionados al R&D Day de Biomarin (en inglés):

• Biomarin's press release (comunicado de prensa)
• Biomarin's presentation (presentación)
• Biomarin's webcast (grabación del encuentro) 

Y aquí los enlaces (links) para los registros del clinicaltrials.gov relacionados con el vosoritide (en inglés):

• A Multicenter, Multinational Clinical Assessment Study for Pediatric Patients With Achondroplasia
• A Phase 2 Study of BMN 111 to Evaluate Safety, Tolerability, and Efficacy in Children With Achondroplasia (ACH)
• A Study to Evaluate Long-Term Safety, Tolerability, & Efficacy of BMN 111 in Children With Achondroplasia (ACH)Referencia

Referencia

1. Komla-Ebri D et al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest. 2016 Apr 11. pii: 83926. doi:10.1172/JCI8392.

Tratando a acondroplasia: notícias sobre o desenvolvimento clínico do vosoritide

Ontem, durante o evento do R&D day realizado em Nova York, a Biomarin apresentou uma atualização sobre o estudo de fase 2 em andamento com o vosoritide (BMN-111) para a acondroplasia.

Em resumo, eles mostraram que:

1.Entre os participantes inscritos no terceiro grupo (15 mcg/kg), os efeitos sobre a velocidade de crescimento se mantiveram após um ano de exposição ao análogo do peptídeo natriurético tipo C (CNP). O ganho médio anual na velocidade de crescimento com esta dose é de 50% em comparação com a velocidade média de crescimento antes de iniciar a droga;

2. Depois de todos os participantes da primeira e segunda coortes (doses mais baixas) terem sido migrados para a dose mais elevada (15 mcg/kg), a taxa de velocidade de crescimento anual média aumentou e igualou a do terceiro grupo, o que mostra que o efeitos observados com vosoritide são dose-dependente (Tabelas 1 e 2 do comunicado de imprensa da BioMarin);

Tabela 1: Distribuição e demografia dos participantes

*Participantes tiveram a dose aumentada para 15 mcg/kg/dia depois de pelo menos 6 meses a 2,5 e/ou 7,5mcg/kg/dia; 4 dos originais 16 indivíduos nas coortes 1 e 2 não iniciaram a dosagem de 15 mg/kg/dia devido à: decisão de se retirar do estudo (2), recusa em entrar no estudo de extensão (1), e fechamento da placa de crescimento (1). Fonte: comunicado de imprensa da Biomarin, link abaixo.

Tabela 2: Vosoritide. Resumo dos resultados de eficácia do estudo de fase 2 realizado com crianças com acondroplasia.

* P-valor nominal, não corrigido para multiplicidade** A média de mudança de velocidade de crescimento anualizada a partir da linha de base aumenta para 2,0 cm/ano (50% de aumento), se um paciente que perdeu maioria das doses entre 6 e 12 meses for excluído da análise. Fonte: comunicado de imprensa da Biomarin (link abaixo).

 3. O perfil de segurança de ambos as doses de 15 mcg/kg e 30 mcg/kg é semelhante. Nenhum evento adverso grave foi relatado até agora. A maioria dos participantes relatou reações no local da injeção, que geralmente desapareciam no prazo de uma hora após a administração. Houve também dois eventos transitórios relacionados com hipotensão (queda da pressão arterial);

4. Uma ligeira tendência para uma diminuição na desproporcionalidade foi observada, mas a BioMarin acredita que será necessário mais tempo ou um estudo controlado para avaliar se o vosoritide seria efetivamente capaz de melhorar esta característica clínica de acondroplasia (Figura 1, a partir da apresentação de BioMarin).

Figura 1. Efeito do vosoritide na proporcionalidade.

5. O laboratório planeja esperar mais dados da quarta coorte antes de decidir qual a dose a ser utilizada no estudo de fase 3;

6. O estudo de fase 3 está previsto para começar no final de 2016;

7. Há planos também para iniciar um estudo de fase 2 em crianças mais jovens;

O que não foi dito

A maioria das informações fornecidas na reunião de ontem já estava disponível a partir de apresentações públicas anteriores. É bom saber que o vosoritide continua a mostrar um perfil de segurança favorável e que o seu efeito é sustentável no longo prazo (até agora não foi observado efeito de tolerância à droga).

Também é bom saber que pode haver um efeito positivo na desproporcionalidade do corpo, mesmo que ainda precise ser confirmado, pois uma melhora neste aspecto clínico da acondroplasia poderia trazer relevante impacto positivo na vida diária para os indivíduos afetados.

No entanto, alguns aspectos do estudo de fase 2 não foram mencionados durante a apresentação. Por exemplo, não foram publicados dados preliminares sobre a eficácia da dose de 30 mcg/kg. Isso pode estar relacionado com o fato de que alguns dos participantes poderiam não ter ainda concluído os primeiros seis meses de terapia, o que resultariam em dados incompletos. No entanto, durante a mesma apresentação, a Biomarin descreveu dados bem precoces e parciais de um outro projeto em desenvolvimento para hemofilia, então não é fácil entender por que nenhuma informação foi divulgada sobre a eficácia do vosoritide na quarta coorte.

Além disso, seria informativo saber mais sobre os planos para iniciar uma dose mais elevada no estudo de fase 2 (até 60 mcg/kg de acordo com o registro no clinicaltrials.gov) uma vez que a dose atual em teste, 30 mcg/kg, tem se mostrado segura. Novamente, isto poderia ser por causa de ainda não haver dados completos sobre a eficácia desta dose, mas por outro lado, o estudo é aberto e os dados estariam disponíveis imediatamente.

Penso que para um programa tão importante e relevante quanto mais informação é fornecida melhor será o gerenciamento das expectativas. Isto tem ainda mais relevância agora com a recente publicação de um estudo com um inibidor de tirosina quinase em desenvolvimento pela Novartis que parece bloquear o receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) de um modo razoavelmente específico, e que mostrou ser mais eficaz do que BMN-111 no mesmo modelo de rato usado nos testes pré-clínicos com este análogo do CNP (1).

Links relacionados ao R&D day da Biomarin (em inglês):

Biomarin's press release (comunicado de imprensa)
Biomarin's presentation (apresentação)
Biomarin's webcast (gravação do encontro)

E aqui os links para os registros do clinicaltrials.gov relacionados ao vosoritide (em inglês):
 
A Multicenter, Multinational Clinical Assessment Study for Pediatric Patients With Achondroplasia
A Phase 2 Study of BMN 111 to Evaluate Safety, Tolerability, and Efficacy in Children With Achondroplasia (ACH)
A Study to Evaluate Long-Term Safety, Tolerability, & Efficacy of BMN 111 in Children With Achondroplasia (ACH)

Referência

1. Komla-Ebri D et al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest. 2016 Apr 11. pii: 83926. doi: 10.1172/JCI8392.