Traducción: MaCriTeS
Como ya vimos (artículos anteriores), las principales
alteraciones que perjudican el crecimiento óseo en la acondroplasia (ACH) son causadas por el exceso de actividad del receptor del factor de crecimiento
del fibroblasto de tipo 3 (FGFR3)
debido a una mutación (cambio) simple en esa proteína.
¿Cómo podremos manejar este receptor trabajólico o workaholic? ¿Cómo
podremos reducir o abolir la actividad del FGFR3 o contrabalancear sus efectos
en los condrocitos, las
células que, en última instancia, son las responsables por la creación de la
base donde los huesos son construidos? Si ellos no se multiplican (proliferación)
y crecen (hipertrofia), habrá menos base para que el hueso pueda crecer.
Vimos cómo funciona el FGFR3, cómo es
producido y cómo es conducido hacia su desactivación. Ahora vamos a comenzar a
ver las muchas posibilidades de lidiar con él, comenzando por examinar
directamente cómo bloquear o inhibir la actividad del FGFR3.
Cuando alguien piensa sobre el tratamiento de
la ACH, el primer pensamiento natural es: “Tenemos que acabar con este
receptor. Él tiene que parar de ejercer sus acciones.”
Observando el FGFR3 desde fuera de
la célula
Éstos fueron, muy probablemente, los primeros
pensamientos de los investigadores desde que el defecto básico de la ACH fue
identificado. Sin embargo, desde el principio, la tarea también se mostró
bastante compleja. Usted debe recordar que aquí mencionamos que la placa de crecimiento es un ambiente muy bien protegido. No
hay vasos sanguíneos en su interior, por lo tanto no hay flujo directo de
sangre para llevar oxigeno y nutrientes a los condrocitos. El medio ambiente
local, al cual llamamos matriz del cartílago, es un terreno denso y todo cuanto
se dirige hacia los condrocitos debe pasar por este territorio. Un estudio
publicado en 2006 por Farnum et al. mostró que moléculas de bajo peso
molecular pueden circular dentro de la placa de crecimiento, y que las
moléculas que tienen un tamaño más grande que 40kDa probablemente sufren una
mayor resistencia para difundirse en este ambiente (kDa significa kilodalton, donde Dalton es una
unidad de medida de peso molecular).
Anticuerpos
Aprender sobre el tráfico de la placa de
crecimiento puede ayudar a explicar muchas cosas sobre las primeras e
interesantes experiencias realizadas con anticuerpos específicos contra el FGFR3. Las
proteínas tienen la propiedad de provocar reacciones del sistema inmunológico.
Cuando una proteína no-self no-propia (una proteína que no
pertenece al cuerpo) es expuesta al sistema inmunológico, la defensa del
cuerpo generalmente produce anticuerpos específicos para unir y bloquear al
“invasor”. Esta propiedad de las proteínas es ampliamente utilizada en la
creación de anticuerpos terapéuticos para el tratamiento de muchas enfermedades.
También debemos tener en mente que los anticuerpos son como las proteínas,
ellos también pueden provocar respuestas inmunes contra ellos mismos.
Por ejemplo, anticuerpos contra enzimas
receptoras como el FGFR3 están siendo usados para tratar algunos tipos de cáncer.
Un buen ejemplo es el trastuzumab, un anticuerpo que fue diseñado para bloquear
la actividad de una enzima receptora llamada receptor del factor de crecimiento
epidérmico (o EGFR) para
tratar el cáncer de mama. El EGFR está, como el FGFR3,
posicionado a través de la membrana celular, con una porción
extracelular (o dominio) en contacto con el medio ambiente. El
anticuerpo deja la circulación y se une al receptor, bloqueando su
local de encaje a la molécula activadora (EGF). Así, un
anticuerpo trabaja fuera de la célula. La diferencia principal aquí es que el
tejido mamario está bien cubierto por una red de vasos sanguíneos. El cartílago
no. Usted puede ver cómo funciona el trastuzumab viendo este cortometraje animado (sin audio).
En 2003, un grupo israelí publicó los
resultados de los tests realizados con un anticuerpo específico contra el
FGFR3, llamado PRO-001 (Aviezer et al.). Los tests fueron realizados en huesos
de ratones y los resultados fueron promisorios. Sin embargo, desde entonces, no
hubo nuevas publicaciones y la razón (no estamos seguros) podría ser que un
anticuerpo convencional normalmente pesa 150 kDa o más, por eso no puede
circular libremente a través de la matriz del cartílago, siendo probablemente
eliminado de la sangre antes de poder alcanzar su objetivo dentro de una
concentración terapéutica. Es probablemente el tamaño de las moléculas de los
anticuerpos lo que impide su uso terapéutico en la ACH. Usted puede encontrar
más informaciones técnicas sobre el uso de los anticuerpos para bloquear el
FGFR3, leyendo el editorial del Dr. Joseph Schlessinger, donde él comenta las conclusiones de
un estudio con otro anticuerpo anti-FGFR3 llamado aquí R3Mab.
Entonces, aquí va una primera recomendación
para quien investiga sobre un abordaje terapéutico para la ACH: la molécula
debe ser pequeña, probablemente con un peso inferior a los 50kDa.
Manteniendo la visión desde fuera de la
célula, ¿existe alguna otra forma por la cual podríamos bloquear la adaptación
de los activadores (o conectores, los FGFs) del FGFR3 para que el receptor sea
mantenido desenchufado? La respuesta es sí.
En las últimas décadas, los investigadores
han aprendido mucho sobre la interacción de las proteínas con los ácidos nucleicos,
(DNA, RNA), a los cuales llamaremos nucleótidos a partir de ahora. Existen varias
proteínas capaces de unirse directamente al DNA (por ejemplo, las proteínas
“sastres” que ya fueron mencionadas por mí en un artículo anterior) y al RNA.
Bien, ¿por qué no hacer lo inverso, a través de la síntesis de moléculas de
nucleótidos que se pueden unir directamente a las proteínas? Eso ya fue hecho,
y las moléculas hechas de nucleótidos (las citamos como oligonucleótidos) con
esa finalidad, son llamadas aptámeros.
Aptámeros
Los aptámeros son muy específicos con sus
objetivos, sin un grado similar a los anticuerpos convencionales. Aparte de la especificidad
similar, los aptámeros tienen una serie de ventajas con relación a los
anticuerpos. Primero, son mucho menos inmunogénicos que los anticuerpos (lo que
significa que no causan el mismo nivel de reacciones de defensa inmunológica
que los anticuerpos terapéuticos). La segunda característica importante y
positiva es que los aptámeros suelen pesar entre 15 y 45 kDa.
Existe por lo menos un aptámero terapéutico
en el mercado (pegaptanib), proyectado para tratar una condición oftalmológica,
y existen otros en ensayos clínicos para varias indicaciones. Hasta el momento
no hay ninguna investigación publicada de aptámeros contra FGFR3. Una simple
consulta en el Pubmed no identificó ningún trabajo (palabras-clave: aptamer,
FGFR3, 29 de diciembre de 2011). Los aptámeros representan una nueva tecnología
y existen muchas preguntas a ser
respondidas con relación a su utilidad en
el tratamiento de muchas enfermedades. Por ejemplo, el cartílago no es el
tejido preferencial para depósito de aptámeros. No sabemos si un aptámero
específico contra el FGFR3 acertaría en el objetivo. Existe apenas una manera
de saber, y ésa es, testeando la hipótesis.
Usted puede leer más sobre aptámeros aquí. Para más informaciones técnicas, existe esta
buena revisión.
Concluyendo, los aptámeros son un abordaje en
potencial a ser explorado para la ACH por varias razones:
• Trabajan fuera de la célula
• Son pequeños
• Son muy específicos
• No son inmunogénicos
• Tienen un buen perfil de seguridad
En resumen, analizamos algunos de los
desafíos para el tratamiento de la ACH. El primero de ellos es hacer con que la
droga llegue hasta el objetivo. También debatimos brevemente sobre dos opciones
para bloquear al FGFR3 desde fuera de la célula. Una de ellas ya está
disponible. Se trata de los anticuerpos específicos contra el receptor. La otra
es un potencial que todavía debe ser explorado, los aptámeros.
En el
próximo artículo, vamos a continuar con nuestro análisis sobre las terapias en
potencial para la ACH teniendo como objetivo los abordajes desde dentro de la célula.
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