Reduciendo la influencia del FGFR3 en la acondroplasia, parte 2

Traducción: MaCriTeS

Focalizando el FGFR3 en el  interior del condrocito

La inhibición de la actividad del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto del tipo 3 (FGFR3) en la acondroplasia (ACH) puede restaurar, al menos parcialmente, el crecimiento óseo, lo que puede prevenir las complicaciones ortopédicas comunes  que la mayoría de los niños afectados sufrirá durante la infancia y, consecuentemente, puede también reducir las complicaciones esqueléticas y neurológicas muy conocidas, comúnmente observadas en la vida adulta.

En el último artículo, hicimos una breve revisión de los potenciales abordajes apuntando hacia la inhibición del FGFR3 para reducir su actividad en la ACH, fuera del condrocito. Vamos a comenzar a zambullirnos en el condrocito, observando en qué lugar es donde más podemos interferir en el FGFR3 hiperactivo.

Interceptores transmembrana

 
La primera parada que haremos será dentro de la membrana celular, la capa que protege el contenido de la célula y que funciona como un portón. Como usted recordará, el FGFR3 está posicionado a través de la membrana celular de los condrocitos. El FGFR3 se compone de tres partes, que son llamadas: dominio extracelular, transmembrana e intracelular. Vamos a dar un vistazo en lo que es el dominio transmembrana.

Cuando el FGFR3 es encendido o activado por un FGF, atrae otro receptor y los dos FGFR3s forman lo que llamamos dímero. Los cuerpos de ambos receptores se alinean de manera que permiten la exposición de los lugares de unión del fosfato (los bolsillos de ATP, mencionados en un artículo anterior), que son como enchufes eléctricos. Estos enchufes eléctricos son aquéllos que iniciarán la cascada de señalización del FGFR3.

Es posible desarrollar compuestos capaces de impedir el alineamiento del dímero. Estas moléculas han sido llamadas de interceptores transmembrana. El concepto es usar la propensión que las enzimas receptoras (como el FGFR3) tienen para atraerse una a otra para formar el dímero. Se puede construir una cadena de aminoácidos, a la cual llamamos péptido, con la misma composición y atracción del dominio transmembrana del receptor. Este péptido podría entonces ser usado como concurrente al receptor real. Si el receptor encendido se une al péptido, no puede alcanzar la configuración correcta para encender o activar los enchufes eléctricos y permanecerá sin señalizar el interior de la célula. Ya fueron realizados experimentos conceptuales con un modelo de FGFR3 por el grupo de la Dra. Kalina Hristova, una de las investigadoras que ha dedicado grandes esfuerzos para entender al FGFR3 y sus características biológicas.  Para más informaciones técnicas, existe una buena revisión publicada en la revista Science Signaling.

La investigación con estos “interceptores” todavía está en sus comienzos, pero ya existen algunos aspectos positivos dentro de este abordaje en potencial: es probable que un péptido dirigido hacia el dominio transmembrana del FGFR3 sería bastante específico, no tendría que entrar en la célula y sufrir con los mecanismos de defensa celular, y, tal vez, tuviese el tamaño correcto para llegar hasta los condrocitos a través de la placa de crecimiento.

En el próximo artículo analizaremos la clase más prometedora de medicamentos y drogas diseñados para bloquear receptores y enzimas intracelulares, los inhibidores de la tirosina-quinasa.