Traducción: MaCriTeS
En el último artículo,
comenzamos a revisar un complejo control del funcionamiento celular que ejercen
algunos fragmentos diferentes de RNAs. Éstos llamados RNAs no-codificantes
(ncRNAs) pueden reglamentar cuanto será creado de una determinada proteína al
interferir en su producción, un fenómeno llamado interferencia de RNA (RNA
interference, RNAi). Los científicos también dan a esta habilidad el
nombre de silenciamiento del gen (gene silencing), porque impide a
un gen activo dar origen a la proteína que él codifica. Existen varias clases
de estos RNAs reglamentadores capaces de interferir en la producción de las
proteínas, como ser los micro RNAs (miRNA) y los pequeños RNAs de interferencia
(small interfering RNA, siRNA), que describimos muy brevemente, diciendo
que cuando acoplados a un complejo de proteínas llamado RISC, se unen a un RNA
mensajero (mRNA) y provocan su degradación.
RNAs hechos por el hombre
Así que los investigadores comenzaron a aprender
que la máquina genética era mucho más complicada que los primeros modelos
diseñados en los tiempos idos de las décadas de los cincuenta o de los sesenta,
cuando el DNA fue descubierto, ellos se dieron cuentan que nosotros podríamos
crear nuestras propias moléculas hechas del código genético, tanto del DNA como
del RNA.
Recientemente, después del descubrimiento de los ncRNAs,
fue todavía más rápido introducir las primeras moléculas artificiales de RNA en
células de laboratorio, y darse cuenta que esto podría ser una herramienta útil
para entender cómo funcionan los genes. El siguiente paso fue una conclusión
natural: si podemos interferir en la producción de las proteínas (o en el
funcionamiento de los genes) en estos cultivos de células, ¿podremos hacer lo
mismo en un tejido vivo? La respuesta nuevamente es sí. Más
que eso, algunas de estas moléculas ya se encuentran registradas como
medicamentos o están en ensayos clínicos.
Los oligonucleótidos
Las moléculas de RNA artificiales son hechas de
bloques de nucleótidos, y la combinación de nucleótidos en secuencias
específicas puede ser fácilmente ejecutada en el laboratorio. En teoría, si
alguien quiere bloquear un determinado mRNA, digamos que el mRNA que codifica la
proteína receptora del factor de crecimiento fibroblasto 3 (FGFR3),
es apenas el trabajo de producir la secuencia correcta de nucleótidos que
corresponden, o complementan, la secuencia presente en el mRNA del FGFR3.
Pero, ¿cómo podría esta combinación detener la
producción de la proteína?
Vamos a dar una mirada en una regla que sigue
toda la maquinaria genética: La lectura del gen es hecha en la dirección 5 '
(decimos cinco prime) para 3' (tres prime). Estos
números se refieren a las posiciones de los átomos de carbono en el anillo de
azúcar (una ribosa), que forma parte del nucleótido. Vea más sobre esto aquí.
Toda la maquinaria de transcripción genética
y la traslación de las proteínas
sigue esta regla. En el último artículo ya vimos un poco sobre esto. En el
DNA (esto es válido para el RNA, también), tenemos dos cintas combinadas en una
hélice doble. Uno de los filamentos, que llamaremos senso,
comienza en 5' y termina en 3'. La otra cinta, complementar, se combinará con
la cadena del senso en el sentido opuesto, a partir de 3 ' para 5' (siendo
llamada de cinta antisenso). ¿Qué tiene que ver con el
RNAi? El efecto de los ncRNAs ocurre por la unión a una región cercana a la
extremidad 3' de la secuencia del mRNA, lo que conduce al bloqueo de la lectura
del mRNA por el ribosoma. Yo le invito a que usted vea nuevamente el vídeo
animado, sobre la interferencia del RNA patrocinado por la Revista Nature. Pero
en esta oportunidad, preste atención a la posición donde el miRNA se unirá al
RNA mensajero. Existe más de un tipo de interferencia de RNA y este vídeo animado muestra los dos tipos principales: el primero que aparece conduce
directamente a la degradación del RNA; el segundo muestra como sucede la
interferencia después de la unión con el ribosoma.
Cuando los investigadores construyen una molécula
de nucleótidos miran hacia la misma región del objetivo natural de los ncRNAs,
que está localizada al final de la secuencia del mRNA siendo, por eso, llamados
de oligonucleótidos antisenso. Óligo es una raíz para pocos,
y de esa forma la palabra significa literalmente pocos nucleótidos.
Necesitamos apenas de una corta secuencia de
nucleótidos para hacer con que pare la traducción de las proteínas. Sin
embargo, la investigación sobre la interferencia del RNA ha sido muy creativa y
no está limitada a este mecanismo natural de acción. De hecho, existen algunas
terapias antisenso que ya se encuentran en estudios clínicos donde el
oligonucleótido se une a una sección particular del mRNA para producir el
efecto deseado. Por ejemplo, hay un oligonucleótido antisenso que está siendo
desarrollado para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, un tipo
muy grave de malformación genética de los músculos, causada por un defecto en
una proteína muy importante llamada distrofina (acceso libre). La molécula funciona uniéndose a una parte
específica del mRNA inmaduro de la distrofina causando un cambio en la forma
como él es preparado para la traducción, una estrategia llamada omisión de exón
o salto de exón (exón skipping).
Los aptámeros son moléculas bastante adaptables
hechas de nucleótidos. Mostramos que un aptámero específico puede ser usado
para unirse al dominio extracelular del FGFR3 y bloquear la activación de la
señalización del receptor. Bien, la capacidad de estos oligonucleótidos no se
limita a la unión con las proteínas. Con seguridad, ellos también se pueden
unir a otras secuencias de nucleótidos, lo que incluye, potencialmente, el mRNA
del FGFR3, a través de la estrategia del antisenso. Éstas dos potenciales
aplicaciones de los aptámeros en la acondroplasia todavía están esperando por un
investigador que se interese en el tema.
Finalmente, si hacer oligonucleótidos es tan
fácil, entonces, ¿qué es lo que estamos esperando? Vamos a producir apenas un
oligonucleótido que se una al mRNA del FGFR3 y todo sucederá: sin FGFR3, ningún
freno al crecimiento óseo. Nosotros ya contamos con ejemplos de que eso puede
ser hecho.
El gran desafío
Diferentes y potenciales abordajes para tratar un
gran número de condiciones, incluyendo la acondroplasia. ¿Qué es lo que nos
impide usar un oligonucleótido antisenso para detener la producción de una
única proteína, el FGFR3, en un cuerpo vivo? El problema principal no es el
crear la molécula, sino el hecho de hacerla llegar a la célula objetivo, el
condrocito. Vamos a revisar el desafío de la administración del medicamento en
el próximo artículo.
Usted puede aprender más sobre interferencia de
RNA leyendo los artículos mencionados al final de mi última presentación.
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