Traducción: MaCriTeS
Hemos seguido al receptor del factor de crecimiento del fibroblasto tipo 3 (FGFR3) para identificar dónde es posible interferir en su actividad para contrabalancear los efectos negativos que ese receptor produce en la acondroplasia (ACH).
Exploramos la extremidad
extracelular (dominio) del receptor, donde se podrían desarrollar aptámeros
para bloquear el sitio de acoplamiento de los FGFs. Atravesamos la membrana
plasmática para ver lo que llamamos de dominio transmembrana, donde pequeños
péptidos, a los cuales denominamos interceptores transmembrana, podrían ser
creados para impedir la formación del dímero.
También aprendimos sobre cómo
cerrar las áreas activas del FGFR3 en su dominio intracelular con drogas
específicas, los inhibidores de tirosina-quinasa (TKIs). Cerrar los enchufes
eléctricos del FGFR3 a través de los TKIs interrumpiría toda la cascada de
señalización eléctrico/química. La consecuencia esperada es que los condrocitos
serían capaces de proliferarse más, madurar (hipertrofiarse) y ceder espacio al
hueso, restaurando el crecimiento óseo normal (o casi normal).
Ahora, vamos a bajar en la
cascada de señalización del FGFR3.
Podemos pensar en la cascada
de señalización del FGFR3 como si se tratara de una cadena de dominó. Cuando la
primera pieza es empujada contra la segunda, la fila entera continuará, con una
pieza cayendo después de la otra, como en una reacción en cadena. En nuestro
caso, el FGFR3 es la primera pieza de la fila y una vez activado encenderá
otras piezas del dominó (enzimas). Ahora, piense en lo que sucedería si
retirásemos una o dos piezas del centro de la cadena de dominós. La señal iniciada
por el FGFR3 no llegaría hasta sus objetivos dentro del núcleo de la célula, de
esa manera no causando los efectos por los cuales es responsable.
En la última década,
investigadores han aprendido como el FGFR3 influye en el crecimiento óseo a
través del bloqueo de lo que ellos creían ser las cascadas de señalización. Es
de esa manera que actualmente sabemos cuáles son las enzimas relevantes para el
FGFR3. Dé una mirada en la revisión escrita por el Dr. Horton para que ver una
figura que muestra la cascada.
Simplificando bastante,
podríamos describir una de las cadenas más relevantes del FGFR3 así:
FGFR3 > FRS2a/SOS/Grb
> Ras > Raf > MEK > ERK/p38 > Núcleo
La otra cadena importante es
más corta:
FGFR3 > JAK > STAT1
> Núcleo
Cada uno de los acrónimos
expuestos arriba representa una enzima (o, por analogía, una pieza de dominó).
En teoría, podríamos parar la
señalización del FGFR3 bloqueando cualquier enzima en esta cadena de dominós.
Han sido realizados testes con diferentes métodos de inhibición de enzimas y
los resultados confirman la relevancia de esas enzimas para el crecimiento
óseo. Por ejemplo, la inhibición de ERK1 y de ERK2 restauró el crecimiento óseo
y rescató la estenosis de la columna (estrechamiento del canal espinal) en un
modelo animal (enlace).
Mientras más alta la posición
de la enzima en la cadena de dominós, más amplio sería el efecto de su bloqueo.
Por otro lado, mientras más baja en la cadena, más específico sería el efecto
de retirarse la pieza del dominó.
Sin embargo, inhibir enzimas
en la cascada de señalización del FGFR3 no es tan simple. Las enzimas que
responden al FGFR3 reaccionan también a otros varios receptores, incluyendo
otros FGFRs (revisados en un texto previo). En otras palabras, existe un riesgo
de que al bloquear, por ejemplo, la enzima RAF, nos encontrásemos con efectos
secundarios debido al bloqueo de la señalización de esos otros receptores. Esto
con seguridad no sería deseable en un niño con el cuerpo en crecimiento. El
riesgo existe porque a pesar de que el FGFR3 es producido de manera
prácticamente exclusiva por los condrocitos, las demás enzimas de la cadena de
dominós son producidas por otras muchas células en otros tejidos. ¿Qué
sucedería si diésemos un anti-ERK para tratar la ACH? ¿Qué tipo de efecto en
otras células y, por extensión, en otros tejidos y órganos del cuerpo podríamos
esperar?
En un niño con ACH todo está
normal, con excepción de una única proteína (FGFR3) producida por un único tipo
de célula (el condrocito), localizada en un tejido muy especial (la placa
cartilaginosa de crecimiento). Sumando todo el conocimiento actualmente
disponible sobre el FGFR3 y sus funciones, parece hacer más sentido que
alcancemos al FGFR3 directamente, que otras enzimas de su cascada de
señalización.
En resumen, revisamos en esta
serie de textos dónde podríamos interferir en la función del FGFR3 para reducir
su actividad de un modo que podríamos restaurar, al menos parcialmente, el
crecimiento de los huesos. Hasta este momento, existen por lo menos tres
diferentes y potenciales estrategias: los aptámeros, los interceptores
transmembrana y los TKIs. En términos del estado de desarrollo, el más promisor
actualmente son los TKIs.
Hemos trabajado en la enzima FGFR3, a partir del
momento en que ella es activada (encendida) en la membrana celular. ¿Es posible
interferir con la producción del FGFR3? En el próximo artículo vamos a visitar
el núcleo del condrocito y buscar oportunidades donde podríamos obstruir la
producción del FGFR3 mutante. Si la enzima alterada no es producida, no puede
parar el crecimiento óseo.
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