Tratando la acondroplasia: BMN-111 y el fenómeno del crecimiento de recuperación

Traducción: Maria Cristina Terceros

Huesos en crecimiento

En las últimas cuatro reuniones públicas, al hablar sobre el programa del BMN-111 para acondroplasia, Biomarin mencionó frecuentemente dos temas importantes: la velocidad del crecimiento y el fenómeno del crecimiento de recuperación (catch up growth). Para el estudio de la fase 2, el cambio en la velocidad de crecimiento ha sido considerado como el principal desenlace de eficacia, aunque ellos también estén acompañando otros parámetros diferentes, como ser cambios en la desproporcionalidad. Biomarín refiere que la velocidad media de crecimiento en niños pre-púberes es de 6 cm/año, y que en niños con acondroplasia, esta media es de 4 cm/año. La expectativa es que, como un efecto de la terapia con el BMN-111, la velocidad de crecimiento en los niños que participaron en el estudio alcance la media "normal" o, en otras palabras, que la velocidad de crecimiento podría aumentar en aproximadamente 50%. Una tasa de crecimiento más elevada que estos 50% sería considerada crecimiento de recuperación, ya que superaría la tasa de velocidad del crecimiento normal.

Teóricamente, el crecimiento de recuperación se da como una respuesta del programa de crecimiento natural, cuando la razón para la restricción del crecimiento es corregida (1,2).

La razón más común de atraso de crecimiento es la desnutrición, y el crecimiento de recuperación se da en niños y animales desnutridos que reciben nutrición adecuada (Figura 1) (1). Él es traducido en una fase de crecimiento acelerado, hasta que el niño alcance el umbral individual dictado por su programa de crecimiento genético y edad. En seguida, el ritmo de crecimiento vuelve a lo normal.

Figura 1. El fenómeno del crecimiento de recuperación en ratas

Efecto de la restricción alimentar y realimentación en la EGP. Ratones SD machos de veinticuatro días de edad fueron liberadas para comer ad libitum (AL), sometidos a la restricción alimentar de 40% durante 11 días (RES) o sometidos a 10 días de restricción alimentar, seguido por un día de realimentación ad libitum (CU). Las flechas indican la altura del EGP. Ampliación 40 ×. EGP = placa de crecimiento de la epífisis. Ref. 1. Copyright © 2015 de los autores; con autorización de MDPI, Basilea, Suiza. Reproducido aquí apenas para fines educativos.

¿Cómo podría ser explicado el crecimiento de recuperación en la acondroplasia?

La causa de la acondroplasia es una mutación en una enzima llamada receptor del factor de crecimiento del fibroblasto 3 (FGFR3), que hace con que sea más activa de lo normal. El FGFR3 desempeña un papel muy importante en el programa de crecimiento natural, actuando como un freno para los condrocitos en la placa de crecimiento. Debido a la mutación, el freno funciona excesivamente, perjudicando el crecimiento normal del hueso. El FGFR3 ejerce sus acciones a través de varias cadenas de reacciones químicas, producidas por otras enzimas clientes dentro del condrocito, y una de ellas, llamada MAPK, parece ser la principal de esas cadenas súper activas en la acondroplasia.

El BMN-111 es análogo de un péptido humano natural llamado péptido natriurético tipo C (CNP). El CNP tiene su propia vía química celular, y funciona reduciendo la actividad de la MAPK (Figura 2) en los condrocitos. Los estudios han mostrado que el BMN-111 funciona de la misma forma (ver este artículo en el blog) (3). Está complemente justificado el decir que el FGFR3 y el CNP tienen papeles antagónicos en los condrocitos de la placa de crecimiento.

A fin de cuentas, ¿cómo sería este crecimiento de recuperación? 

En este ejercicio, vamos a dar al FGFR3 normal un valor para su nivel de actividad. Digamos que, en condiciones normales, el FGFR3 tendría un nivel 5 de actividad y que, en la acondroplasia, su nivel de actividad es de 7 (recuerde, él está trabajando más que lo esperado). En este escenario, si el CNP o su análogo fuese capaz de llevar al FGFR3 de vuelta al nivel 5, entonces podríamos normalizar la velocidad de crecimiento. Ya que el FGFR3 mutante es el único motivo para el retraso del crecimiento en la acondroplasia, la normalización de su actividad podría proporcionar las condiciones para el crecimiento de recuperación.

El BMN-111 fue estudiado en dos modelos animales diferentes de mutaciones del FGFR3. El primero fue un modelo liviano, en el cual el uso del BMN-111 rescató el crecimiento óseo virtualmente a lo normal (3). El segundo modelo era mucho más afectado, con una mutación semejante a aquélla que es la que causa la displasia tanatofórica (TD) en humanos (4). En este modelo semejante a la TD, la terapia con el BMN-111 produjo una mejora significativa en el crecimiento óseo, pero no pudo rescatar el defecto completamente. En una analogía, podríamos decir que el nivel de actividad del FGFR3, fue de 7 en el primer estudio, y de 9 en el segundo. Con el BMN-111, el FGFR3 del primer modelo pudo haber sido llevado a un nivel normal de actividad, y en el segundo modelo, aún habría súper actividad del FGFR3, a pesar de la terapia.

Figura 2. Interacción del CNP y del FGFR3.

Con base en el escenario arriba representado, se puede especular con que el crecimiento de recuperación podría darse en los participantes del estudio de la fase 2 si el BMN-111 estuviese funcionando con una intensidad suficiente para reducir el exceso de actividad de la MAPK, restaurándola a niveles normales.

El FGFR3 influye en una serie de otros agentes que actúan dentro del programa de crecimiento óseo y varios de ellos por medio de la acción de la MAPK. Sin embargo, el defecto en la acondroplasia es único: ningún otro agente tiene problemas. Reforzando lo que acabé de mencionar anteriormente, creo que, en la acondroplasia, el programa de crecimiento (que abarca decenas de esos agentes) está funcionando normalmente, y el FGFR3 sería la única razón para la restricción del crecimiento. Bien, si la actividad del FGFR3 se encontrase bajo control, el programa podría retomar su ritmo natural. Esto podría incluir una fase de rescate para recuperar el atraso en el crecimiento.

La empresa Biomarin viene anunciando que los resultados del estudio de fase 2 serán divulgados el mes de junio. Unos pocos días más, y veremos…

Sugerencias

Para saber más sobre el CNP y el BMN-111, se puede visitar una de las páginas del índice (elija su idioma) en lo alto de esta página. Allí se pueden encontrar otros varios artículos de revisión relacionados con el CNP y con sus análogos. Se pueden ver también referencias valiosas en la página de Referencias.

Finalmente, ayer (27 de mayo), el grupo japonés liderado por Kazua Nakao publicó un nuevo estudio convincente disecando la relevancia del CNP para el crecimiento óseo. El artículo es de acceso libre (5).



Referencias

1. Gat-Yablonski G and Phillip M. Nutritionally-Induced Catch-Up rowth. Nutrients 2015; 7(1):517-51; doi:10.3390/nu7010517. Free access.

2. Lui JC et al. Growth plate senescence and catch-up growth. in Cartilage and bone development and its disorders. Camacho- Hübner C, Nilsson O, Sävendahl L (eds):
Endocr Dev. Basel, Karger, 2011, vol 21, pp 23–29. Free access.

3. Wendt DJ et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic Peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015;353(1):132-49. Free access.

4.  Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14. Free access.

5. Nakao K et al. The local CNP/GC-B system in growth plate is responsible for physiological endochondral bone growth. Sci Rep 2015 May 27;5:10554. doi: 10.1038/srep10554. Free access.

Tratando a acondroplasia: BMN-111 e o fenômeno do crescimento de recuperação

Ossos em crescimento

Nas últimas quatro reuniões públicas, ao falar sobre o programa do BMN-111 para a acondroplasia, a Biomarin mencionou frequentemente dois temas importantes: velocidade de crescimento e o fenômeno do crescimento de recuperação (catch up growth). Para o estudo de fase 2, a mudança na velocidade de crescimento tem sido considerada o principal desfecho de eficácia, embora eles também estejam acompanhando vários outros parâmetros, tais como mudanças na desproporcionalidade. A Biomarin refere que a velocidade média de crescimento em crianças pré-púberes é de 6cm/ano e que em crianças com acondroplasia esta média é de 4 cm/ano. A expectativa é que, como um efeito da terapia com o BMN-111, a velocidade de crescimento nas crianças que participaram no estudo atinja o "normal" médio ou, em outras palavras, que a velocidade de crescimento poderia aumentar em cerca de 50%. Uma taxa de crescimento mais elevada do que estes 50% seria considerada crescimento de recuperação porque iria superar a taxa de velocidade de crescimento normal.

Teoricamente, o crescimento de recuperação ocorre como uma resposta do programa de crescimento natural quando a razão para a restrição do crescimento é corrigida(1,2).

A causa mais comum de retardo do crescimento é a desnutrição e crescimento de recuperação ocorre em crianças e animais desnutridos que recebem nutrição adequada (Figura 1) (1). Ele é traduzido em uma fase de crescimento acelerado até que a criança atinja o limiar individual ditado por seu programa de crescimento genético e idade. Em seguida, o ritmo de crescimento retorna ao normal.

Figura 1. O fenômeno do crescimento de recuperação em ratos

Efeito da restrição alimentar e re-alimentação na EGP. Ratos SD machos de vinte e quatro dias de idade, foram liberados para comer ad libitum (AL), submetidos à restrição alimentar de 40% durante 11 dias (RES) ou submetidos a 10 dias de restrição alimentar, seguido por um dia de re-alimentação ad libitum (CU). As setas indicam a altura do EGP. Ampliação, 40 ×. EGP = placa de crescimento da epífise. Ref 1. Copyright © 2015 dos autores; licenciado por MDPI, Basileia, Suíça. Reproduzido aqui apenas para fins educacionais.

Como poderia ser explicado o crescimento de recuperação na acondroplasia?

A causa da acondroplasia é uma mutação em uma enzima chamada receptor de fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3), que faz com que seja mais ativa do que o normal. O FGFR3 desempenha um papel muito importante no programa de crescimento natural, agindo como um freio para os condrócitos na placa de crescimento. Devido à mutação, o freio funciona excessivamente, prejudicando o crescimento normal do osso. O FGFR3 exerce as suas ações através de várias cadeias de reações químicas produzidas por outras enzimas clientes dentro do condrócito e uma delas, chamada MAPK, parece ser a principal dessas cadeias super ativas na acondroplasia.

O BMN-111 é um análogo de um peptídeo humano natural chamado de peptídeo natriurético tipo C (CNP). O CNP tem a sua própria via química celular e funciona reduzindo a atividade da MAPK (Figura 2) nos condrócitos. Estudos têm mostrado que o BMN-111 funciona da mesma forma (veja este artigo do blog) (3). É justo dizer que o FGFR3 e o CNP têm papéis antagônicos nos condrócitos da placa de crescimento.

Afinal de contas, como seria este crescimento de recuperação? 

Neste exercício, vamos dar ao FGFR3 normal um valor para o seu nível de atividade. Digamos que, em condições normais, o FGFR3 teria um nível 5 de atividade e que, na acondroplasia, seu nível de atividade é de 7 (lembre-se, ele está trabalhando mais do que o esperado). Neste cenário, se o CNP ou seu análogo fosse capaz de levar o FGFR3 de volta ao nível 5, então poderíamos normalizar a velocidade de crescimento. Já que o FGFR3 mutante é o único motivo para o retardo do crescimento na acondroplasia, a normalização da sua atividade poderia proporcionar as condições para o crescimento de recuperação.

O BMN-111 foi estudado em dois modelos animais diferentes de mutações do FGFR3. O primeiro foi um modelo leve, em que o uso de BMN-111 resgatou o crescimento ósseo virtualmente ao normal (3). O segundo modelo era bem mais afetado, com uma mutação semelhante a da que causa a displasia tanatofórica (TD) em humanos (4). Neste modelo semelhante a TD a terapia com o BMN-111 produziu uma melhoria significativa no crescimento ósseo, mas não pôde resgatar o defeito completamente. Em uma analogia, poderíamos dizer que o nível de atividade do FGFR3 foi de 7 no primeiro estudo e 9 no segundo. Com o BMN-111 o FGFR3 do primeiro modelo pode ter sido levado a um nível normal de atividade e no segundo modelo ainda haveria super atividade do FGFR3, apesar da terapia.

Figura 2. Interação do CNP e do FGFR3.

Com base no cenário acima, pode-se especular que o crescimento de recuperação poderia ocorrer nos participantes do estudo de fase 2 se o BMN-111 estivesse funcionando em uma intensidade suficiente para reduzir o excesso de atividade da MAPK, restaurando-a a níveis normais.

O FGFR3 influencia uma série de outros agentes que atuam no programa de crescimento ósseo e vários deles através da ação da MAPK. No entanto, o defeito na acondroplasia é único: nenhum outro agente tem problemas. Reforçando o que acabei de mencionar acima, creio que na acondroplasia o programa de crescimento (que engloba dezenas desses agentes) está funcionando normalmente e o FGFR3 seria a única razão para a restrição de crescimento. Bem, se a atividade do FGFR3 estiver sob controle, o programa poderia retomar o seu ritmo natural. Isto poderia incluir uma fase de resgate para recuperar o retardo do crescimento.

A Biomarin vem anunciando que os resultados do estudo de fase 2 serão divulgados em junho. Mais alguns dias apenas, e vamos ver ...

Sugestões

Neste artigo, abordei muito rapidamente a biologia da acondroplasia. No blog há outros artigos em que os aspectos técnicos são abordados de forma mais completa e com mais explicações, para facilitar a compreensão da acondroplasia. Para saber mais sobre o CNP e o BMN-111 você pode visitar uma das páginas de índice (escolha sua língua) no topo desta página. Você vai encontrar vários outros artigos de revisão sobre o CNP e seus análogos. Há também referências valiosas na página de Referências.

Finalmente, ontem (27 de Maio), o grupo japonês liderado por Kazua Nakao publicou um novo estudo convincente dissecando a relevância do CNP para o crescimento ósseo. O artigo é de acesso livre (5).

References

1. Gat-Yablonski G and Phillip M. Nutritionally-Induced Catch-Up rowth. Nutrients 2015; 7(1):517-51; doi:10.3390/nu7010517. Free access.

2. Lui JC et al. Growth plate senescence and catch-up growth. in Cartilage and bone development and its disorders. Camacho- Hübner C, Nilsson O, Sävendahl L (eds):
Endocr Dev. Basel, Karger, 2011, vol 21, pp 23–29. Free access.

3. Wendt DJ et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic Peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015;353(1):132-49. Free access.

4.  Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse modelrecapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14. Free access.

5. Nakao K et al. The local CNP/GC-B system in growth plate is responsible for physiological endochondral bone growth. Sci Rep 2015 May 27;5:10554. doi: 10.1038/srep10554. Free access.